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Vol. 35 No.2
Jun. 30 2019
中華民國一○八年六月三十日出版

生物製劑於乾癬之治療應用


長庚科技大學嘉義分部護理系講師、嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 林佩姿
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 林育

摘要

乾癬為慢性全身發炎的免疫疾病,主要影響部位為皮膚,未妥善治療亦會影響到其他器官。依據嚴重程度由輕至重度,可以選擇外用製劑或全身性藥物治療。生物製劑則為近年來,中重度乾癬新興的全身性治療選擇之一,不會造成肝腎功能負擔,且效果顯著。於一收納隨機臨床試驗的統合分析中顯示,ustekinumab 及 secukinumab 之臨床治療效果,優於 adalimumab 和 etanercept。Infliximab 也有不錯成效,但目前台灣僅核准於腸胃道相關免疫疾病之治療,陸續也有新型的生物製劑,相繼研發上市,相信不久之後台灣病人也會有更多的治療選擇。

關鍵字: 乾癬、生物製劑、抗腫瘤壞死因子抑制劑、抗白細胞介素單株抗體

壹、前言

乾癬全球盛行率約有0.1%-3%1,男性和女性盛行率並無差異,75%會在46歲之前發病,主要好發年紀分別在16-22歲和57-60歲兩個階段。雖無法被治癒,但藉由藥物治療可以獲得緩解,主要影響部位為皮膚,但是亦可影響到關節造成乾癬性關節炎,也會增加胰島素阻抗及造成內皮功能障礙,導致動脈粥狀硬化和冠狀動脈事件發生,因此可能伴隨有心臟、糖尿病和代謝症候群等共病症。乾癬臨床診斷主要以臨床表徵為主,影響部位有軀幹、頭皮、指甲、手和腳,無檢驗數值可以提供疾病診斷之依據,鮮少需要用到組織切片診斷。乾癬主要可區分為以下五種類型,病人可能同時有合併兩種以上類型1,板塊型乾癬 (plaque psoriasis)-又稱尋常性乾癬 (psoriasis vulgaris),佔乾癬疾病類型的80%-90%,有明顯的紅疹性斑塊,80%的斑塊性乾癬為輕度到中度,20%為中度到重度;對磨性乾癬 (intertriginous psoriasis、inverse psoriasis、flexural psoriasis)-紅疹性斑塊範圍較小,常見於皮膚皺摺處;紅皮狀乾癬 (erythrodermic psoriasis)-紅皮可能會涵蓋全身,並伴隨不同程度的脫屑,影響範圍大時會有致命的風險,病人可能合併有低體溫、低白蛋白、電解質失衡和高輸出性心衰竭;膿皰型乾癬 (pustulat psoriasis)-皮膚上有小而無菌性膿皰,但會導致皮膚疼痛和發炎,影響範圍主要為手和腳掌,可能會伴隨有斑塊性樣貌 (掌蹠牛皮癬);點滴狀乾癬 (guttate psoriasis)-外觀呈現鮭魚粉色的露滴狀丘疹,會有細小的皮屑,常見於 group A streptococcal 咽喉炎感染後,好發於兒童及青少年。

貳、疾病機轉

乾癬為免疫失調的慢性發炎疾病,在乾癬大軍 (march of psoriasis) 複雜潛在性多基因及環境因素交互影響下,引發T淋巴球活性被激發的免疫發炎反應疾病,導致乾癬性皮膚損傷。漿樹突細胞 (plasmacytoid dendritic cells) 和髓樹突細胞 (myeloid dendritic cells) 是導致乾癬發炎反應的重要因子。漿樹突細胞 (plasmacytoid) 會產生 INF-α (interferon-α,干擾因子-α),並刺激髓樹突細胞 (myeloid dendritic cells) 進一步讓細胞激素 (cytokines) 活化,細胞激素 (cytokines) 近一步會激角質細胞活化和增殖,造表皮增生。這裡的細胞激素 (cytokines) 包含了 INF-α、TNF-α (tumor necrosis factor -α) 和 IL (interleukin)。IL 則包含 IL-23、IL-12、IL-17及 IL-22。

參、乾癬治療現況

乾癬除了給予藥物治療外,非藥物治療也佔有舉足輕重的角色,兩者應雙管齊下,以改善疾病狀態並降低身心負擔。藥物治療選用時應考量,疾病嚴重程度、病人喜好、相關共病、治療效果、實際治療反應、整體風險效益並和病人共享決策後做出最符合病人的治療方式1。依據疾病嚴重程度,在輕至中度病人,可選用外用局部製劑治療;中至重度病人,可以使用照光療法或口服、生物製劑的全身性藥物治療1。治療目標為改善疾病症狀,例如斑塊病灶大小、皮膚脫屑現象和搔癢症狀等,對乾癬性關節炎、憂鬱症疾病相關共病症有妥善治療,降低疾病惡化頻率,避免藥物副作用發生,改善生活品質。

抽菸、皮膚受傷、酒癮、鏈球菌感染、壓力、天氣寒冷、產後荷爾蒙改變或藥物,為環境中之危險因子可能會誘發或惡化乾癬症狀,應該要盡可能避免危險因子暴露。藥物導致或惡化乾癬,其中以 β blockers (β 阻斷劑)、鋰鹽、抗瘧疾藥物、NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drug,非類固醇消炎藥) 和 tertracyclines (四環黴素類) 等藥物相關性較高。

肆、生物製劑於乾癬之臨床療效

應用於乾癬的生物製劑涵蓋 TNF-α 抑制劑 (tumor necrosis factor α inhibitor) 和抗 IL 單株抗體 (anti-interleukin monoclonal antibody) 兩個大類,在中至重度乾癬治療上有相當出色的成效及耐受性2。目前台灣被核准用於乾癬治療有 etanercept、adalimumab、ustekinumab、secukinumab 及 ixekizumab,在國外廣為使用的 infliximab 目前台灣僅核准克隆氏症及潰瘍性結腸炎疾病之治療。

在一統合分析研究中,比較生物製劑相對於安慰劑的臨床療效及副作用,當以 PASI (Psoriasis Area and Severity Index,乾癬面積暨嚴重度指數) 75為治療目標時註解1,infliximab 成效較佳,各藥物之相對風險 (risk ratios) 由 infliximab、secukinumab、ustekinumab、adalimumab、etanercept 依序分別為13.07(95% confidence interval (CI): 8.60-19.87)、11.97(95% CI: 8.83-16.23)、11.39(95% CI: 8.94-14.51)、8.92(95% CI: 6.33-12.57)、8.39(95% CI: 6.74-10.45),副作用部分則無顯著差異2。以下將依據藥理分類對個藥品進行探討。

一、TNF-α 抑制劑

(一)Etanercept

Etanercept 為雙分子融合蛋白質,由人類免疫球蛋白分子 IgG1 Fc 區和 p75腫瘤壞死因子受體組合而成,可結合體內過多的腫瘤壞死因子,抑制細胞免疫反應。治療劑量為,皮下注射前三個月每週使用兩次50 mg,之後每週使用一次50 mg。

一個12週之隨機對照研究中,收納10% BSA (Body Surface Area,體表面積) 板塊型乾癬之病人,比較每週一次25 mg、每週兩次25 mg、及每週兩次50 mg 和安慰劑相較,PASI 75改善程度分別為14%、34%、49%和4%3。排除排除安慰組,持續觀察24週,PASI 75改善程度分別為25%、44%、59%3。除疾病嚴重程度改善外,每週使用兩次50 mg,於12週的治療後,對於疲勞和情緒沮喪也會有明顯改善。

0-18%的乾癬病人於使用後會有抗藥抗體 (antidrug antibody) 產生註解2,但並不會影響治療效果4

(二)Adalimumab

Adalimumab 為全人類的免疫球蛋白 G1單株抗體,結合在 TNF-α 接受體上,阻斷 TNF 表面接受器與 p55和 p75的作用,而中和腫瘤壞死因子的活性。治療劑量為皮下注射劑量80 mg,完成起始劑量一週後,每兩週使用40 mg。

在一個中重度乾癬病人,52週的隨機對照研究中,比較 adalimumab 和安慰劑之治療效果,第16週達 PASI 75比例為71%和7%5,使用 adalimumab 相較於安慰劑,可以改善疾病嚴重程度。將改善達 PASI 75之病人持續治療治33週,再把使用 adalimumab 之病人進行隨機分派至 adalimumab 和安慰劑兩組,並持續觀察療效至52週,治療結果和33週相較,PASI 改善程度為未達50%或 PASI 增加六分比例為5%和28%5,當病人停止藥物使用,會有造成疾病惡化之可能性5

6-50%的乾癬病人於使用後會有抗藥抗體產生4,且抗藥抗體可能會降低治療效果。

(三)Infliximab

Infliximab 為嵌合人和老鼠的單株抗體,可結合體內過多的 TNF-α 因子。使用方式為靜脈輸注,乾癬治療可分為誘導期及維持期,誘導期為第0、2、6週每公斤5 mg,維持期為每公斤5 mg 每八週施打一次。

在一多中心的隨機對照研究中,比較安慰劑、每公斤3 mg 和每公斤5 mg,治療十週後達 PASI 75之比例,依序為6%、72%、88%,使用 infliximab 可改善疾病嚴重程度,但有較嚴重的副作用發生,例如鱗狀細胞癌,膽囊炎,憩室炎和伴有敗血症的腎盂腎炎6。於一隨機對照試驗中,標準之誘導治療後,持續使用維持治療觀察50週,有61%達 PASI 75,且使用耐受性良好7

在一50週的隨機對照試驗中,使用持續維持治療方式 (於六星期誘導治療後,每八星期使用3或5 mg/kg),有 43.8%(3 mg/kg) 及54.5%(5 mg/kg) 達 PASI 75;使用間歇性治療方式 (於六星期誘導治療後,當 PASI 改善小於75%至少間隔四週可使用3或5 mg/kg),有25.4%(3 mg/kg) 及38.1%(5 mg/kg) 達 PASI 75;使用持續維持治療方式,有較佳的療效且較少輸注相關副作用8

5-44%的乾癬病人於使用後會有抗藥抗體產生4,且抗體可能會降低治療效果。

二、IL 單株抗體

(一)Ustekinumab

Ustekinumab 為一全人的單株抗體,直接作用在 IL-12和 IL-23。此藥物為皮下注射,須依照體重給藥,小於100公斤,於第0、4週給予45 mg,之後每12週給藥一次;體重大於100公斤時,則使用90 mg。

在一中重度乾癬病人的研究中,將病人隨機分成 ustekinumab 45 mg、90 mg 和安慰劑三組,於治療12週後達 PASI 75依序為67%、76%及4%。於28週時再次評估治療成效,將達部分 (PASI 50以上,但未達 PASI 75) 改善的病人在隨機分派至每12週用藥一次或每8週用藥一次,一年後觀察治療效果,使用45 mg 每8週一次效果未較12週佳,使用90 mg 每8週68.8%一次效果較12週33.3%佳,用藥組和安慰劑組,藥物副作用或嚴重藥物副作用之發生率並沒有並沒有顯著差異9

觀察隨機對照研究至五年和一大型觀察性研究顯示10,11,可以維持高效的藥物治療成果,且不會增加重大心臟血管不良事件 (major adverse cardiovascular events) 之發生。

4-6%的乾癬病人於使用後會有抗藥抗體產生4,多數研究發現抗藥抗體的發生會降低治療效果,但目前並沒有一致的定論。

(二)Secukinumab

Secukinumab 為全人類的免疫球蛋白 G1κ 單株抗體,會選擇性地與 IL-17A 結合,中和 IL-17A。此藥物為皮下注射,標準治療方式為,前五週每週給予300 mg,之後每四週給予300 mg,部分患者可能需使用150 mg。

ERASURE (Efficacy of Response and Safety of Two Fixed Secukinumab Regimens in Psoriasis) 和 FIXTURE (Full Year Investigative Examination of Secukinumab vs. Etanercept Using Two Dosing Regimens to Determine Efficacy in Psoriasis) 為 secukinumab 第三期持續52週的臨床研究,使用標準治療劑量治療中至重度的乾癬病人,這兩個研究所收納的病人皆有20%左右的亞洲人12

ERASURE 研究,使用隨機對照方式將病人將病人分成三組,於第12週時分析改善達 PASI 75之比例,在使用 secukinumab 300 mg、secukinumab 150 mg 及安慰劑組,分別有81.6%、71.6%及4.5%之病人達治療目標。Secukinumab 至治療效果可持續至52週,有將近80%使用 secukinumab 300 mg 之病人可達 PASI 75,secukinumab 150 mg 則為將近60%。Secukinumab 治療之病人相較於安慰劑,有較高的感染風險,常見的副作用為咽喉炎、頭痛及上呼吸道感染12

FIXTURE 研究,亦比較了secukinumab 和 etanercept (前12週,每週兩次50 mg,後續以每週50 mg 持續治療) 的治療效果,於第12週時分析改善達 PASI 75之比例,在使用 secukinumab 300 mg、secukinumab 150 mg、etanercept 及安慰劑組,分別有77.1%、67%、44%及4.9%達治療目標。效果亦可持續至52週,分別有將近80%、70%及60%之病人改善達 PASI 75。嚴重副作用發生於四組沒有顯著差異,但使用 etanercept 較容易因為副作用因素而停藥12。整體而言,secukinumab 治療效果不論短期 (12週) 或長期 (52週) 皆優於 etanercept。

Secukinumab 之治療效果和 ustekinumab 相較13,在16週時改善達 PASI 90之比例分別為79%和58%,副作用兩者無明顯差異;將治療延續至52週,改善達 PASI 90之比例分別為76%和61%。

於 ERASURE 和 FIXTURE 研究中,分別有0.3%和0.4%之病人有抗藥抗體產生12,但抗藥抗體的產生和副作用及治療效果並無相關性12

(三)Ixekizumab

Ixekizumab 為人類的單株抗體,於2016年被 FDA 核准上市使用,可結合 IL-17A,中和 IL-17A。此藥物為皮下注射使用,起始劑量為180 mg (第0週),第2、4、6、8、10及12週使用80 mg,後續以每4週使用80 mg 持續治療。

於第三期的臨床試驗 UNCOVER (Phase 3 trials of ixekizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis)-1中14,在病人使用 ixekizumab 160 mg 起始治療劑量後,分成兩星期使用80 mg、四星期使用80 mg 和安慰組相較,觀察第12週 PASI 75治療效果,分別為89%、83%及4%。使用 ixekizumab 和安慰劑相較可以顯著改善疾病控制程度。另在兩個主要以中重乾癬病人為主的研究 UNCOVER-2和 UNCOVER-3中15,將病人隨機以2:2:2:1方式,分為於起始劑量160 mg 後每兩星期使用80 mg、起始劑量160 mg 後每四星期使用80 mg、每兩星期使用 etanercept 50 mg 和安慰劑組,於治療後第12週觀察 PASI 75改善程度,使用 ixekizumab 治療的組別,優於 etanercept 和安慰劑組。UNCOVER-2達到 PASI 75於四組分別為90%、78%、42%和2%;UNCOVER-3達到 PASI 75於四組分別為87%、84%、53%和7%。

將 UNCOVER-1和 UNCOVER-2在治療12週時有改善的病人,隨機分派為每四星期使用 ixekizumab 80 mg、每十二星期使用 ixekizumab 80 mg 和安慰劑三組,持續追蹤60星期,以 PGA (Physician Global Assessment,醫師整體評估) 為清除和輕微乾癬為治療終點,分別有74%、39%和7%達到治療目標。UNCOVER-3則將病人分為每二星期使用 ixekizumab 80 mg 和每四星期使用 ixekizumab 80 mg 兩組,觀察第60週之 PGA 清除和輕微乾癬之效果分別為75%及73%。整體而言,持續以 ixekizumab 治療效果優於安慰劑,每四星期使用80 mg 和每兩星期使用80 mg 並無顯著差異。嚴重副作用發生的比例 ixekizumab 和安慰劑組相似,嗜中性白血球低下、黴菌感染和發炎性腸道疾病發生率小於12%、3%和1%,但並無因嗜中性白血球低下導致需要停藥的案例。

伍、結論

乾癬雖然無法根治,隨著生物製劑的問世,可顯著改善疾病控制,etanercept、adalimumab、ustekinumab、secukinumab 及 ixekizumab 為台灣目前有被核准用於乾癬治療的藥品,在治療效果及安全性上都有很高的效益。由於藥品專利效期、價格及生物科技的快速發展,部分生物製劑已存有生物相似性藥品 (biosimilar),生物相似性藥品 (biosimilar) 於品質、療效及安全性方面,都和原本藥品相似所以被核准於醫療上使用,但實際應用於臨床治療成效為何,相信在後續的治療使用上也是重要的議題之一。生物製劑藉由免疫調節機制改善疾病嚴重程度,成效有目共睹,但也仍有使用上的缺點,例如例如感染副作用、抗體產生及藥物價格,因此在治療過程中也須同時進行安全性監測,才能讓藥品達到最大效益。

此外,也陸續有嶄新的生物製劑被 FDA 核准上市,2017年有 IL-17A 單株抗體- brodalumab,及作用在 IL-23上的人類免疫球蛋白 G1單株抗體-guselkumab,相信不久之後台灣病人也會有更多的治療選擇。

註解1PASI (Psoriasis Area and Severity Index,乾癬面積暨嚴重度指數),分別評估頭部、軀幹、上肢和下肢的紅腫、厚度及脫屑狀態,滿分為72分,分數越高越嚴重,正常狀態應為0分。PASI 75 為以 PASI 評估療效時,治療後較治療前改善75%

註解2: 抗藥抗體 (antidrug antibody) 為生物製劑使用後產生對藥物作用的抗體,抗藥抗體會影響藥物血中濃度和藥物功能。抗藥抗體可藉由形成藥物和抗體的免疫複合物,增加藥物清出除率和降低藥物半衰期,或者和 TNF 作用部位結合阻斷作用反應,降低藥物活性和效用。

 

 

Clinical Efficacy of Biologic Agents for Psoriasis Patients

Pei-Tzu Lin1,2, Yu-Shin Lin1
Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital1
Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology2

Abstract

Psoriasis is an inflammatory immune-mediated disease that affects the skin mainly. If poor disease control, it could induce other systemic diseases. Depended on severity of disease, it could be treated by topical to systemic medicine from mild to severe symptoms of psoriasis. Biological agents are one of new medicine for moderate to severe psoriasis recently and it does not affect renal and hepatic function and has significantly efficacy. As study results from a meta-analysis of randomized clinical trials, ustekinumab and secukinumab are better than adalimumab and etanercept for clinical treatment. Infliximab also could be used on psoriasis, but only approved for gastrointestinal immune-mediated disease in Taiwan. There are several new types of biological agents that have been successively launched. It is believed that patients in Taiwan will have more treatment options soon.

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