Osimertinib 為第三代口服 EGFR TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor)，可抑制具有 EGFR T790M (p.Thr790Met point mutation) 基因突變之晚期非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)。第三期 AURA3試驗結果顯示，對於曾接受第一線 EGFR TKI 治療後出現 T790M 突變者，相較於傳統化療組使用 pemetrexed 併用含鉑化療藥，osimertinib 組能提供明顯較長之疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS)，兩組的 PFS 分別是4.4個月和10.1個月 (HR 0.30, P < 0.001)。此外，次族群分析也發現，osimertinib 可有效治療中樞神經系統轉移患者。日前，osimertinib 已被臺灣衛福部核准用於當 NSCLC 出現 EGFR T790M 突變患者的第二線治療。更進一步，第三期 FLAURA 試驗結果發現，osimertinib 用在第一線治療 EGFR 突變之 NSCLC 病人的 PFS 為18.9個月，對照組使用 gefitinib 或 erlotinib 則為10.2個月 (HR 0.46, P < 0.001)，且前者的治療反應持續時間約後者的兩倍 (17.2個月 vs. 8.5個月)。在安全性方面，osimertinib 常見的副作用和第一、二代 EGFR TKI 相同，即腹瀉、皮疹、皮膚乾燥、甲溝炎等。間質性肺炎和心電圖上 QT 期間延長副作用，雖然少見，但有致死風險，是使用 osimertinib 需要注意的地方。

關鍵字：非小細胞肺癌、non-small cell lung cancer、osimertinib、EGFR

壹、前言

肺癌是臺灣男、女性癌症死亡的首要原因，占所有癌症死亡近三分之一，且五年存活率小於5%¹。肺癌根據組織型態可分為兩類：小細胞肺癌 (small cell lung cancer) 與非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC)，其中 NSCLC 佔所有肺癌的85%¹。臺灣研究顯示，約60%的 NSCLC 病人，其癌細胞呈現表皮細胞生長因子受體 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 基因突變，最常出現的突變點是 exon 19 deletion 和 L858R²。針對此突變，可使用 EGFR 酪胺酸激酶抑制劑 (EGFR tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKI) 來治療。

貳、Osimertinib：第三代 EGFR TKI

繼第一代 EGFR TKI－gefitinib、erlotinib，第二代 afatinib，其後第三代 osimertinib 於2015年11月經美國 FDA 核准上市³，臺灣也於2016年12月上市⁴，臺灣健保尚未給付此藥。不同於第一、二代 EGFR TKI，osimertinib 對 T790M 突變 (p.Thr790Met point mutation) 有效，而此發生在 EGFR exon 20第790個胺基酸，由蘇胺酸 (threonine) 突變成甲硫胺酸 (methionine) 的點突變，就是使用第一、二代 EGFR TKI 約9至13個月後產生抗藥性的主因⁵。此外，相較於第一、二代 EGFR TKI，osimertinib 穿透血腦屏障 (blood-brain barrier) 的能力佳，可在中樞神經系統中有較高的藥物濃度，這表示 osimertinib 具有治療肺癌轉移中樞神經系統的可能性⁶。

參、 AURA3與 FLAURA 第三期臨床試驗

ㄧ、AURA3第三期臨床試驗⁷

AURA3為全球雙盲性第三期臨床試驗，收錄曾接受第一線 EGFR TKI 治療後，疾病惡化且具 T790M 突變之 NSCLC 病人，共419位以2：1的人數比例隨機分配到兩組：osimertinib 組279人，化療組[pemetrexed 併用含鉑 (platinum) 化療藥] 140人。Osimertinib 每日口服一次80 mg；化療組為每三週一個療程，共六個療程，接著繼續單用 pemetrexed 做維持治療。

（一）治療效果

疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 為此試驗的主要指標。結果顯示 osimertinib 的 PFS 為10.1個月，而化療組為4.4個月 (HR 0.30, 95% CI 0.23-0.41, P < 0.001)。此外，osimertinib 的客觀治療反應率 (objective response rate, ORR) 也明顯優於化療組 (71% vs. 31%)。

（二）安全性

Osimertinib 發生率較高的副作用依次為腹瀉41%、皮疹34%、皮膚乾燥23%、甲溝炎22%，而化療組則為食慾下降36%、便秘35%、貧血30%。值得注意的是，osimertinib 引起間質性肺炎 (interstitial lung disease) 有10例 (4%)，引起心電圖上 QT 期間延長也有10例 (4%)；然而，化療組則分別只有1例 (1%)。

（三）次族群分析

次族群分析顯示，中樞神經系統轉移患者使用 osimertinib 的 PFS 為8.5個月，明顯比化療組4.2個月長 (HR 0.32, 95% CI 0.21-0.49)。這個結果驗證了 osimertinib 確實可有效治療中樞神經系統轉移病人。

二、FLAURA 第三期臨床試驗⁸

FLAURA 為雙盲性第三期臨床試驗，共納入556位 EGFR 突變且未曾接受任何治療之 NSCLC 患者，以1:1的人數比例隨機分配到兩組：osimertinib 組每日口服一次80 mg osimertinib；另一組則是每日服用一次 gefitinib 250 mg 或 erlotinib 150 mg。

（一）治療效果

PFS 為此試驗的主要指標。結果顯示 osimertinib 組的 PFS 為18.9個月，而gefitinib/erlotinib 組為10.2個月 (HR 0.46, 95% CI 0.37-0.57, P < 0.001)。整體存活期 (overall survival) 尚未達到，目前仍在持續觀察中。在 ORR 方面，osimertinib 組與 gefitinib/erlotinib 組相近 (80% vs. 76%)，但是，治療反應持續時間 (duration of response)，osimertinib 組則約 gefitinib/erlotinib 組的兩倍 (17.2個月 vs. 8.5個月)。

（二）安全性

兩組常見的副作用皆是腹瀉、皮疹、皮膚乾燥。發生 ≥ 3級嚴重副作用的比例，osimertinib 組為34%較 gefitinib/erlotinib 組的45%來得低，但 osimertinib 引起間質性肺炎有1例 (0.3%)，引起心電圖上 QT 期間延長有6例 (2.1%)；而 gefitinib/erlotinib 組則分別是0和4例 (1.4%)。

（三）次族群分析

次族群分析顯示，中樞神經系統轉移患者使用 osimertinib 的 PFS 明顯勝過 gefitinib/erlotinib (HR 0.47, 95% CI 0.30-0.74)。

肆、討論與結論

由於 AURA3研究結果顯示，osimertinib 的療效明顯優於傳統化療⁷，因此，osimertinib 日前已被臺灣衛福部核准用於當 NSCLC 出現 EGFR T790M 突變患者的第二線治療。臨床上，當使用第一、二代 EGFR TKI 後出現 T790M 突變者，應儘快接受 osimertinib 治療。

FLAURA 研究結果發現，osimertinib 用在第一線治療 EGFR 突變之 NSCLC 病人，其效果明顯勝過 gefitinib 或 erlotinib⁸。雖然，目前美國 FDA 尚未核准 osimertinib 用在第一線治療 NSCLC，但是可以預期不久的將來，osimertinib 應可被核准用於第一線治療，到時將可能改變目前對於晚期 EGFR 突變 NSCLC 患者的第一線治療方式。此外，AURA3及 FLAURA 研究結果皆顯示，osimertinib 治療中樞神經系統轉移患者的療效明顯優於化療以及第一、二代 EGFR TKI^7,8，因此，對於一開始診斷就已中樞神經系統轉移的 EGFR 突變 NSCLC 患者，在不考慮藥價的情況下，應優先選擇 osimertinib。

在安全性方面，osimertinib 常見的副作用和第一、二代 EGFR TKI 相同。間質性肺炎和心電圖上 QT 期間延長副作用，雖然少見，但有致死風險，是使用 osimertinib 需要注意的地方。