Eculizumab 是重組人類源的單株抗體，結合 C5的補體蛋白。為第一個用於治療補體介導疾病的標靶補體抑制劑，已核准用於陣發性夜間血紅素尿症和非典型溶血性尿毒症候群。由於 eculizumab 抑制補體的免疫作用，會增加感染的風險，特別是 Neisseria spp.。建議在給予 eculizumab 前須接種腦膜炎疫苗與預防性抗生素。

關鍵字： eculizumab、補體抑制劑、陣發性夜間血紅素尿症、非典型溶血性尿毒症候群

壹、前言

Eculizumab (Soliris) 是第一個 C5補體抑制劑，為重組人類源單株抗體，藉由與 C5補體結合進而阻斷 C5a、C5b 和膜攻擊複合物 (membrane attack complex；MAC) 的形成，抑制其活化途徑。Eculizumab 在2007年及2011年經美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration；FDA) 核准用於治療陣發性夜間血紅素尿症 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria；PNH) 及非典型溶血性尿毒症候群 (atypical hemolytic uremic syndrome；aHUS)¹。2017年底取得難治型全身性重症肌無力 (refractory generalized myasthenia gravis；gMG) 帶有特殊抗體 anti-acetylcholine receptor (anti-AchR) antibody positive 的治療許可症²。帶給罕見疾病 (PNH、aHUS) 與特殊族群 (gMG) 患者，新的治療契機。

補體是抗感染的先天免疫防禦系統，並與抗發炎相關³，然而系統失調或受損可能造成傷害，相關疾病如 PNH、HUS、老年性黃斑部病變 (age-related macular degeneration；AMD)，臨床症狀如敗血症、移植排斥反應。Eculizumab 是補體抑制劑，由於抑制補體的免疫作用，使用上的潛在限制是會增加感染的風險¹。本文將論述 eculizumab 的作用機轉、不同適應症的臨床研究結果，藥物耐受性與相關感染症的預防與建議，提供醫療人員作為治療上的參考。

貳、Eculizumab 的作用機轉

補體系統由30多種蛋白質所組成，在免疫功能中扮演著抗感染的重要角色。主要有三條活化途徑，分別為經典途徑 (classical pathway)、替代途徑 (alternative pathway) 及凝集素途徑 (lectin pathway)，以上這些途徑會匯集至激活 C3的共同途徑，形成各種活性分子 (bioactive molecules) 如 C5a 和膜攻擊複合物 (membrane attack complex；MAC)。補體片段如 C3a、C4a、C5a 會引發過敏毒素或趨化因子導致發炎。若補體被活化，MAC 會在目標細胞的細胞膜上產生孔洞導致細胞的破壞死亡³。

Eculizumab 是抗 C5的單株抗體，結合 C5以防止 C5被 C5轉化酶切割成 C5a 和 C5b。藉此調整兩種補體作用，抑制 C5a 的過敏毒性作用及 C5b 的形成而控制 MAC 的形成。然而抑制 MAC 會增加細菌性腦膜炎感染的風險，建議在開始使用 eculizumab 治療前先接種腦膜炎球菌疫苗³。

參、治療陣發性夜間血紅素尿症 (PNH)

PNH 是罕見的紅血球膜缺陷引起的慢性溶血性疾病。重要的臨床表現為血管內溶血、骨髓衰竭及血栓。PNH 是體染色體的磷脂醯肌醇醣 A (phosphatidyl-inositol glycan class A；PIG-A) 基因發生突變，導致可固定補體蛋白的糖基磷脂醯肌醇 (glycosyl-phosphatidyl-inositol；GPI) 之合成缺損。GPI 是一種錨蛋白，很多膜蛋白需要錨蛋白 (anchor) 使固定在細胞膜上，缺乏 GPI 會造成膜蛋白 CD55及 CD59的缺乏。使紅血球對補體系統的敏感性增加，易受補體攻擊而破裂，引發慢性溶血⁴。慢性、持續性溶血會導致貧血、血紅素尿、與血漿游離血紅蛋白 (plasma free hemoglobin) 相關的併發症 (腹痛、肺動脈高壓、慢性腎病、形成動靜脈血栓)⁵。

支持 eculizumab 上市的的兩個第三期臨床試驗為「TRIUMPH」(Transfusion Reduction efficacy and safety clinical Investigation Using eculizuMab in PnH)⁶及「SHEPHERD」(Safety in HaEmolytic PNH patients treated with Eculizumab; a multi-center open-label Research Design)⁷。兩者的研究設計：TRIUMPH 是為期26週的隨機雙盲、安慰劑對照試驗；SHEPHERD 是52週的開放性、無安慰劑對照的前瞻性研究。TRIUMPH 的試驗組與 SHEPHERD 的收案對象每週靜脈輸注 eculizumab 600 mg 持續4週，第5週輸注900 mg，之後每兩週給予900 mg^6,7。

TRIUMPH 研究的收納對象為：過去一年內至少接受過4次輸血，PNH type III 紅血球的比例大於10%，血小板計數多於100 x 10⁹/L，乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase；LDH，用以評估血管內溶血活性) 高於正常值的1.5倍的成人 (年滿18歲)。研究分為試驗組 (43人) 及對照組 (44人)，主要療效終點：血紅素穩定狀態 (在沒有輸血的情狀，血紅素能高於中位數7.7 g/dL)：49% vs 0%；輸注紅血球的需求：0 vs 10單位，兩者皆達統計差異。藉由穩定 LDH 以改善血管內溶血，治療達半年時有51%的病人不需依賴輸血⁶。

SHEPHERD 研究收納97位過去兩年內至少輸血過一次，PNH type III 紅血球的比例大於10%，血小板計數多於30 x 10⁹/L，LDH 高於正常值的1.5倍的成人。主要療效終點為溶血情形：87%的病人溶血情形改善，輸血需求：0 vs 8單位，達顯著療效；對溶血、疲勞的幫助，提升整體生活品質⁷。

長期使用的評估為 Hillmen 等人的追蹤研究，對象包含第二期的前導試驗 (pilot study) 及上兩個研究的延伸試驗，共納入195個病人，最長追蹤66個月。主要評估對輸血依賴的差異：不依賴輸血的比率由8.2%提升為82.1%；LDH 顯著降低，改善輸血的需求；降低血栓事件 (thrombotic events；TE) 的發生，相對降低81.8%。使用於慢性腎病的病人，無論腎病的嚴重度在治療36個月後93.1%的病人顯示腎功能穩定或改善⁸。

另一為 AEGIS 試驗，為開放性標籤 (open-label study)、非對照研究，追蹤兩年用於日本病人的研究，是第一個用於亞洲病人的長期追蹤報告。研究收納標準同 SHEPHERD，但年齡放寬為大於12歲，共收納29個病人。不依賴輸血的比率增加，平均血紅素漸增達近31%；輸血需求：0 .7 vs 4.9單位，達顯著差異；治療兩年期間，無血栓事件發生⁹。

TE 包括深部靜脈血栓 (deep-vein thrombosis)、肝靜脈 (Budd-Chiari syndrome)、腦血管意外 (cerebrovascular accident)、腸系膜血栓 (mesenteric thrombosis)、肺栓塞 (pulmonary embolism)⁷。大腦與內臟的血栓是影響 PNH 死亡率的主要原因，eculizumab 穩定 LDH 改善溶血，減少內皮細胞病理性活化，降低血栓形成⁵。Loschi 等人的回顧性對照研究比較 eculizumab 介入前後對總生存率 (overall survival；OS)、TE 的影響：OS 由80%增為92%，TE 發生率由27%降為4%。研究結果顯示，影響病情的主要預後因素為年齡、過去血栓發生、過去再生不良性貧血。經由調整分析 (adjusted analysis) 顯示，有兩個因素會降低 OS，未使用 eculizumab 治療，風險比 (hazard ratio；HR) 為6.26 (95%CI：2.72-14.43)；過去曾發生血栓事件者 HR 為4.48 (95%CI：2.46-8.16)¹⁰。

肆、治療非典型溶血性尿毒症候群 (aHUS)

aHUS 是發生在成人或兒童的慢性、危及生命的遺傳性罕見疾病，由於基因突變導致補體路徑過度激活，為血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy；TMA) 的一種。臨床表現為溶血性貧血、血小板減少症及急性腎臟損傷，與 HUS 差別為非由志賀氏毒素 (Shiga-toxin；Stx) 引起¹¹。aHUS 與數種補體基因的遺傳突變相關，包括補體因子H、補體因子I、補體因子B、膜輔因子蛋白 (membrane cofactor protein)、血栓調節蛋白 (thrombomodulin)、C3轉化酶、C3⁴。基因突變失去抑制補體系統活化的能力，使得替代途徑 (alternative pathway) 過度激活產生 MAC 而影響內皮細胞及血小板，增加微血管的病變，形成 aHUS¹¹。

Eculizumab 在 aHUS 的作用為抑制 C5的切割，阻止 C5a 釋放及 MAC 複合物的產生，以減少補體激活，減少內皮損傷、血栓形成、腎損傷¹¹。確立 eculizumab 用於 aHUS 療效的試驗為 Legendre 等人進行的前瞻性第二期臨床試驗，依病情區分兩組病人收案：A組納入17位血小板計數低下 (< 150×10⁹/L) 併有腎損傷者，且一周進行多於四次的血漿置換 (plasma exchange; PE) 有進行性 TMA 者；B組為20位腎臟損傷但血小板計減少未多於25%的病人。分組治療26週，每週靜脈輸注 eculizumab 900 mg 連續4週，第5週1200 mg，之後每兩週給予1200 mg；之後持續給藥，追蹤數據達兩年 (A組64週、B組62週)¹²。

研究結果：一、血小板計數：為A組的主要終點指標。A組血小板在第七天時顯著增加，第26週與64週時87%病人血小板計數正常 (> 150×10⁹/L)，與基線 (118×10⁹/L) 相比達顯著增加。二、至少12週沒有發生血栓性微血管事件狀態 (thrombotic microangiopathy event-free status，定義為血小板計數下降不超過25%、沒有接受血漿置換、沒有開始透析)：為B組的主要終點指標。26週時B組有80%達到，62週時增加至85%，未達到者為血小板短暫下降。三、血液值正常化的比例 (定義為四週內至少連續兩次血小板數和 LDH 測量值正常)：26週時兩組分別為76%與90%，持續治療兩年後達88%與90%。四、對腎臟的影響：eculizumab 介入後，兩組的 GFR 皆呈時間依賴性 (time-dependent) 逐漸增加、減少蛋白尿、改善腎功能分期¹²。

伍、治療難治型全身性重症肌無力 (gMG)

Eculizumab 在美國已取得難治型 gMG 帶有 anti-AchR antibody positive 的病人，但在台灣尚未取得此適應症。支持療效的試驗其一為 REGAIN 試驗，是為期26週的隨機雙盲、安慰劑對照試驗。納入年滿18歲，重症肌無力日常活動度 (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living；MG-ADL) 分數 ≥ 6、符合美國重症肌無力協會 (Myasthenia Gravis Foundation of America；MGFA) 分類的第二至四型疾病、接種過腦膜炎疫苗、先前至少用過2種免疫療法 (immunosuppressive therapy；IST) 或1種 IST 及長期注射免疫球蛋白和 PE 達一年卻未獲得控制者。共納入125位受試者，其中62人為實驗組，其餘使用安慰劑治療。療程為第一天及1.2.3週，每週靜脈輸注 eculizumab 900 mg，第4週1200 mg，之後每2週給予1200 mg，26週時追蹤比較 MG-ADL 總分變化為試驗終點 (由 worst-rank ANCOVA 測定，分數低者較佳)。研究結果顯示治療組與安慰劑 MG-ADL score 無顯著差異，但 eculizumab 組減少 MG 急性發作、急救藥物使用、住院次數，整體影響疾病負擔減少¹⁴。

另外尚未完全發表、僅有摘要的 REGAIN 延伸試驗，評估 eculizumab 長期治療的效果，每2週給予1200 mg，追蹤時間達52週。研究結果顯示達第8週時療效可見，52週時療效持續。耐受性相似於短期治療，最常見的副作用頭痛，其次為鼻咽炎、腹瀉¹⁵。

陸、 藥物耐受性與相關感染症的預防與建議

過去研究顯示患者對 eculizumab 的耐受性良好，常見副作用包括頭痛 (發生率 ≧ 10%)、鼻咽炎、上呼吸道感染及噁心、腹瀉等^2,11。由於 eculizumab 抑制補體及 MAC 的形成，使得化膿性和有莢膜細菌的感染風險增加，特別是腦膜炎奈瑟球菌 (Neisseria meningitidis)。因此美國傳染病防治諮詢會 (Advisory Committee on Immunization Practices；ACIP) 建議病人在使用 eculizumab 治療前至少2-4週，須完成四價腦膜炎疫苗的接種，若持續治療，則每5年須再補打。接種後至達到有保護效果的時間約一個月，在空窗期可投與預防性抗生素 (penicillin V 250 mg bid 或 ciprofloxacin 500 mg qd)¹⁰。儘管其他有莢膜細菌感染風險較低，免疫功能低下者應考慮使用 eculizumab 前接種肺炎鏈球菌 (Strpetococcus pneumoniae) 及B型流感嗜血桿菌 (Haemophilus influenza type b；Hib) 疫苗，以降低感染風險¹⁰。

柒、結語

Eculizumab 的出現開啟了補體療法的新視野，藉由與 C5補體結合來抑制 MAC 的形成。為目前唯一核准用於治療陣發性夜間血紅素尿症和非典型溶血性尿毒症候群的補體抑制劑。然而，在治療疾病的同時也因為抑制了補體系統而使得感染腦膜炎的風險增加，建議在施打 eculizumab 前2-4週須先接種腦膜炎疫苗及投與預防性抗生素；免疫力較低者則考慮再多接種肺炎鏈球菌和B型流感嗜血桿菌以降低感染風險，提升整體用藥安全。