慢性腎功能不全與老年患者都有較高的栓塞及出血風險，這類族群同時患心房顫動的比例也較高，2010年新型口服抗凝血藥 (Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants, NOACs) 陸續核准後提供了新選擇，雖然相對傳統 Vitamin K antagonists (VKA) 擁有諸多優點，但是臨床上的選擇需考慮：包括年紀、器官功能障礙、用藥史、交互作用、藥物遵從性等。本文藉由文獻回顧探討慢性腎功能不全與老年族群使用 NOACs 的有效性與安全性，提供臨床使用參考。

關鍵字： 心房顫動、新型口服抗凝血藥、慢性腎臟疾病、老年、Non-vitamin K antagonist oral anticoagulant

壹、前言

自2010年新型口服抗凝血藥 (NOACs) 上市以來，對於患有心房顫動患者是一大福音；即使傳統抗凝血藥 warfarin 可降低超過六成缺血性腦中風發生率¹，但是，其臨床使用上的限制包括食物、藥物交互作用、致命性出血風險較高以及需定期監測 INR 調整劑量。NOACs 克服了臨床上使用不便，提供醫師臨床使用新選擇。國內有研究指出隨著患者年紀愈大，腎功能不全族群隨之增加，這類患者由於血小板功能障礙及凝血酶異常，同時具有血栓形成和出血兩種不同的傾向，其腸胃出血和顱內出血風險增加，另一方面老年人同樣有較高的栓塞及出血風險；NOACs 於降低腦中風風險和出血風險副作用均不劣於 warfarin。本篇將介紹各種新型口服抗凝血劑的特色，以及在腎功能不全與老年病人兩大特殊族群的使用。

貳、慢性腎臟疾病與心房顫動共病性

慢性腎臟疾病患者存在血小板功能障礙及凝血酶異常，同時具有血栓形成和出血兩種不同的傾向，因此慢性腎臟疾病患者發生栓塞與出血風險也較一般人更高²，許多臨床研究指出，慢性腎臟疾病與心房顫動彼此具雙向共病關係 (bidirectional relationship)，心房顫動發生率會隨著腎絲球過濾率減少而上升，而心房顫動患者也較易發展至慢性腎衰竭。CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) 研究顯現，輕中度慢性腎臟疾病與末期腎臟疾病患者中，約五分之一有心房顫動，盛行率為一般人的2至3倍³。

參、老化腎臟生理

在老化的過程中，腎臟會有一些構造上的改變和功能上的衰退，例如腎臟組織漸漸減少，年輕成人腎臟約重250至270克，但是，到了80歲，就只剩180至200克。70歲老人平均硬化的腎絲球比例約增為10至12%，到了80歲，則甚至可能高達30%之多；另外腎血流會以每10年下降10%的比例減少。年輕人腎血流約為600 mL/min/1.73 m²，但到了80幾歲就只剩下300 mL/min/1.73 m²。腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate，GFR) 也會漸漸降低，平均每年下降速度為0.8 mL/min/1.73 m²。

肆、藥物個論

一、Dabigatran

Dabigatran etexilate (Pradaxa) 機轉為直接凝血酶抑制劑 (direct thrombin inhibiters)，可抑制被活化型和與 fibrin 結合狀態的 thrombin，也能預防凝血機制 (coagulation cascade) 中的自我回饋和 fibrinogen 轉換成 fibrin，進而阻止血栓擴大。Dabigatran etexilate 為一前驅藥物，經酯酶 (esterase) 催化水解轉化成具活性的 dabigatran，由腸道中轉運蛋白 P-glycoprotein (P-gp) 排出，最終80%由腎臟排除，腎功能不良或 P-gp 抑制劑會增加 dabigatran 血中濃度，腎功能不全患者 (CrCl 15-30 mL/min) 應減量至75 mg BID，CrCl < 15 mL/min 或透析患者目前並無納入試驗。有研究建議 CrCl 30-50 mL/min 患者若併用 P-gp 抑制劑 (例如 dronedarone. ketoconazole) 建議降低劑量，CrCl < 30 mL/min 則不建議與 P-gp 抑制劑併用 (表一)。

 

 

Dabigatran在老年人 (平均年齡68.4 ± 4.1歲) 的血中濃度為年輕人1.2-2倍；輕、中度及重度腎功能不全之 AUC (area under the concentration time curve) 則分別增加為1.5、3.2和6.5倍，而透析患者其 AUC 增加2倍。Dabigatran 可經由透析移除62-68%，若發生緊急出血情形可由透析方式縮短其出血時間。RE-LY 試驗的次組分析顯示⁴，75歲以上老年人使用 dabigatran 發生顱內出血風險高於 warfarin 組，小於75歲則較低，但是，此研究並未提及腎功能不全對出血風險造成的影響。Hijazi 針對 RE-LY 試驗依各腎功能等級進行分析⁵，腦中風和全身栓塞風險方面，不論腎功能好壞，dabigatran 150 mg 較 warfarin 更能降低風險，dabigatran 100 mg 則與 warfarin 無異；重大出血風險方面，CrCl ≥ 80組使用 dabigatran 100 mg 降低重大出血風險表現較為突出 (HR 0.61,95%CI 0.44-0.84)。

二、Rivaroxaban

Rivaroxaban 作用機轉為直接抑制凝血因子 Xa，可減少 thrombin 生成。Rivaroxaban 三分之一由腎臟排泄，腎功能不全的老年患者其出血風險隨之增加；rivaroxaban 在中度腎功能不全患者 (CrCl 30-49 mL/min) 血中濃度增加30%，老年人 AUC 則增加高達50%，因此根據藥物動力學，中度不全患者使用15 mg，其血中藥物濃度與腎功能正常或輕度腎不全患者使用20 mg 的濃度相似。

ROCKET-AF 試驗中 (n = 14,264s)，隨著腎功能不同，rivaroxaban 劑量進行調整；中度腎不全患者 (CrCl 3-49 mL/min) 每日服用 rivaroxaban 15 mg QD，CrCl > 50 mL/min 則服用20 mg QD，相對來說中度腎不全患者年紀較大 (平均79歲)，且 CHADS2 分數較 CrCl > 50 mL/min 患者高；Fox 分析此試驗中，中度腎不全患者服用 rivaroxaban 15 mg，其腦中風或全身性栓塞風險較服用 warfarin 有較低傾向 (HR 0.84; 95 % CI 0.57-1.23)⁶，重大出血和顱內出血機率兩組差不多，以 rivaroxaban 治療組別其腸胃出血比例較高 (4.1 vs. 2.6%; p = 0.02)。

三、Apixaban

Apixaban 作用機轉為直接抑制凝血因子 Xa，主要由 CYP3A4代謝，腎排除比例較 dabigatran 和 rivaroxaban 來得低，下列幾種情形建議降低劑量使用 (2.5 mg BID)：年紀大於 (等於) 80歲，體重小於 (等於) 60公斤，或肌酐酸 (Scr) 大於 (等於) 1.5 mg/dL。Apixaban 併用 P-gp 抑制劑和 CYP3A4抑制劑建議應減低劑量，若已使用2.5 mg 則應避免併用 P-gp 和 CYP3A4抑制劑。

Hohnloser 分析 ARISTOLE 試驗⁷，結果指出腎功能愈差，發生心血管事件風險隨之提高；CrCl > 80 mL/min 患者，每年腦中風發生率為1.05%，CrCl > 50-80 mL/min 和 ≤ 50 mL/min 組別發生率分別為1.46%和2.39%；缺血性腦中風發生率在 CrCl ≤ 50 mL/min 更是腎功能正常的兩倍 (0.76 vs. 1.70%)。Apixaban 降低中風或全身性栓塞以及出血風險的作用，不受腎功能好壞之影響；而腎功能 CrCl ≤ 50 mL/min 患者，可降低高達50%重大出血的風險 (HR 0.50；95%CI 0.38-0.66)；此研究結果顯示，服用 apixaban 組別在重大出血發生率較低，且隨著腎功能降低，出血風險隨之增加的幅度也較少。

四、Edoxaban

Edoxaban 作用機轉為直接抑制凝血因子 Xa，一般使用劑量為 60 mg QD，建議使用於腎功能50 mL/min < CrCl ≤ 95 mL/min 患者，主要是由於 CrCl > 95 mL/min 患者使用此藥增加缺血性腦中風的風險 (HR 2.16; 95%CI 1.17-3.97)。Edoxaban 有大約50%由腎臟清除，腎功能不全 (CrCl 15-50 mL/min) 應降低劑量為30 mg QD，且避免與 P-gp 抑制劑併用。

ENGAGE AF-TIMI 48 試驗⁸(n = 21,105) 將以下情形患者調整劑量為30 mg QD：CrCl ≤ 50 mL/min、體重 ≤ 60公斤、同時併用 P-gp 抑制劑。結果顯示腦中風或全身性栓塞風險，不論服用高劑量 (60 mg) 或低劑量 (30 mg) 均不劣於 warfarin，而重大出血風險均顯著較 warfarin 低。

由於老年人如發生心房顫動將比年輕人更容易發生缺血及出血等不良事件，有文獻將 ENGAGE AF-TIMI 48研究依年齡層評估臨床預後，分別為小於65歲、65-74歲、75歲以上等3個年齡組別，75歲以上老年人使用 edoxaban 或 warfarin 治療，兩者發生中風或全身性栓塞的風險是相當的 (HR 0.83 ,95%CI 0.66 - 1.04)；但是，edoxaban 可顯著減少重大出血發生率 (HR 0.83 [0.70 - 0.99])，此研究結果顯示 edoxaban 用於老年人安全性較佳。

伍、 老年患者-器官功能衰竭與多重用藥問題

老年患者器官功能大多較差，肝腎功能需要特別注意，肝功能方面。Dabigatran、rivaroxaban 不建議用於 Child-Pugh B 和C級患者，apixaban 則不可使用在 Child-Pugh C 的患者身上⁹。許多老年人罹患多種慢性疾病，如高血壓、心臟病、糖尿病，使得臨床上老年人的多重用藥 (polypharmacy) 相當普遍，年紀越大，使用的藥物種類越多¹⁰，所有 NOACs 都會受腸道蛋白 P-gp 影響，dabigatran 主要由腎代謝，Xa 抑制劑 (rivaroxaban、apixaban、edoxaban) 經由肝臟酵素 CYP3A4代謝，Xa 抑制劑應避免與 P-gp 藥物和 CYP3A4抑制劑或誘導劑併用；dabigatran 則需注意避免與 P-gp 強力抑制劑或誘導劑併用 (表二)¹¹。

 

表二 口服抗凝血劑交互作用之臨床應用¹¹

 

陸、統合分析與世代研究

統合分析結果指出¹²，NOACs 組 (RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET-AF, ENGAGE AF-TIMI) 和 warfarin 組在腎功能正常病人兩組間，發生腦中風風險並無差異，而在輕至中度腎功能不全患者，NOACs 組腦中風風險低於 warfarin (Risk of stroke: 2.16%, 2.23%)；另一項研究納入中度腎功能不全的日本受試者 (CrCl 30 to 50 mL/min)¹³，NOACs 組 (RE-LY,ARISTOTLE,ROCKET-AF) 發生腦中風以及出血風險與 warfarin 組並無差異 ([RR] 0.64, 95%CI 0.39-1.04)；Sardar 等人則認為 NOACs 組相較 warfarin 更能降低腎功能不全患者 (eGFR 50-79 mL/min) 發生腦中風和重大出血風險¹⁴。

有一小型世代研究 (n = 296) 納入對象為高血壓和輕中度 CKD 患者¹⁵，且過去曾有過陣發性心房顫動 (paroxysmal AF)，追蹤至少18個月，評估開始使用 NOACs 後之出血率，即使 dabigatran 組別受試者有較高的出血風險評比 (HAS-BLED)，但是，最終結果的安全似乎優於 rivaroxaban 和 apixaban。(RIVA vs. Dabi HR: 12.59, p-value < 0.0001；apixaban vs. dabigatran 7.377, p-value = 0.0005；rivaroxaban vs. apixaban 1.747, p-value = 0.1520)。

柒、結論

CKD 患者有許多心血管方面併發症，除了本篇主題 AF 外，像是栓塞事件、冠狀動脈疾病或週邊血管疾病，因此抗凝血劑或抗血小板藥物常使用在 CKD 患者，尤其是老年人；而這些藥物多數由腎臟排除，隨著腎功能下降，藥物劑量累積常造成出血事件，因此應規律監測腎功能，而進行劑量調整。老年患者具多重用藥問題，開立 NOACs 處方時應注意藥品間交互作用，避免因抗凝血藥物濃度浮動造成病情控制不佳或出血風險增加。雖然研究告訴我們 NOACs 使用上諸多優點，但仍應依臨床患者的特殊性選擇適當藥物或劑量調整，才能得到藥物最佳效益 (表三)。

 

捌、誌謝

感謝中山醫學大學附設醫院專題研究計畫經費補助 (CSH- 2014 -A -033)。