壹、前言

濫用鴉片類物質所造成的疾病對於全世界都是很重要的公共衛生議題。在美國，就濫用鴉片類物質的女性而言，約90%的比例女性是屬於生育年齡。曾經在非醫療處置下使用鴉片類藥物，約有4.4%婦女年齡在15-44歲間，並且有高達15.0%人數是屬於15-17歲的青少女¹。

鴉片類物質成癮疾病的症狀會在中毒及戒斷循環中不停發生。當懷孕婦女出現中毒症狀時，可能會出現呼吸抑制及換氣過度等症狀，而胎兒會經歷缺氧、酸中毒、子宮內胎兒生長遲緩甚至出現子宮內胎兒死亡的可能。當出現戒斷症狀時，則會出現心搏過速、高血壓、噁心及嘔吐等症狀而導致胎兒早產及子宮內胎兒死亡。因此，懷孕婦女如有鴉片類物質成癮疾病對於本身及其胎兒都是一種威脅。

婦女懷孕時，在慢性濫用鴉片類物質的狀況下，這些毒品會漸進式從子宮透過胎盤輸送至胎兒身上。一旦胎兒出生時，因為立即停止接觸鴉片類物質，新生兒可能立即出現鴉片類物質戒斷症狀。懷孕婦女濫用鴉片類物質，其新生兒約有55%-94%機會可能發生新生兒鴉片類物質戒斷症候群 (Neonatal Abstinence Syndrome, NAS)。NAS 的症狀像是焦躁、虛弱、震顫、肌肉過度用力、腹瀉、體重減輕、癲癇等。另外，新生兒的尿液及胎糞通常會被用來診斷確認是否有鴉片類物質的存在。用來治療新生兒戒斷症侯群藥物包含 morphine、buprenorphine、methadone、clonidine 及 phenobarbital 等藥物²。

目前在台灣，最常用來當作海洛因替代療法的藥物為 methadone 及 buprenorphine + naloxone，它們可以減緩海洛因成癮者對於海洛因渴求及戒斷症狀，以防止海洛因成癮者再次使用海洛因。對於海洛因成癮之懷孕婦女來說，ACOG 則認為 methadone 及 buprenorphine 為維持療法的主要藥物³。因此，本研究的目的主要是要探討海洛因成癮懷孕婦女使用維持療法之風險及比較不同維持療法對於胎兒發展之影響。

貳、 鴉片類物質或治療藥物於懷孕婦女之風險比較

當懷孕婦女又為海洛因成癮者時，於懷孕過程中使用海洛因可能會讓自己背負著許多風險 (表一)。發生自發性流產的比例大約會是10%-20%。甚至有74倍機會增加新生兒立即死亡的風險。新生兒會在產後的24小時內就出現戒斷症狀。相較於沒有濫用海洛因的母親，有濫用海洛因的母親會有4.61倍機會導致胎兒頭圍減少及體重過輕⁴。

ACOG 對於懷孕過程管理鴉片類藥物戒斷症狀的主要治療首選藥物是以 methadone 為主³。對於懷孕期間如有持續使用 methadone，妊娠末三個月時，可能會減少胎兒的心跳 (表一)。對於胎兒早產的風險，會比使用海洛因的母親還小。

表一 海洛因、美沙冬及丁基原啡因對於懷孕婦女及胎兒之影響

懷孕婦女如使用 buprenorphine，雖然新生兒還是會出現戒斷症狀，但是發生強度及時間皆比使用 methadone 的懷孕婦女還輕微⁵。自發流產比例發生風險小於使用海洛因及美沙冬的懷孕婦女 (表一)。Buprenorphine 舌下錠除了單一成份外，還有 buprenorphine 併用 naloxone 的合併劑型。因為考量到暴露納洛酮的風險及胎兒可能出現立即致死性戒斷症狀；另外，也考慮到 naloxone 可能的致畸胎性及導致母體的黃體生成素改變⁶，ACOG 及美國濫用藥物和心理健康服務管理 (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, SAMHSA) 建議是以單一治療較佳，但近幾年來合併劑型漸漸被臨床上使用，其安全性資料仍有待累積³。

參、 methadone 及 buprenorphine 用於懷孕婦女之藥理學比較

表二顯示 methadone 主要是作用於 μ- opioid 受體。口服液劑後可提供約24-36小時的替代作用、減少對鴉片類物質渴望等效果。對於大部份懷孕婦女，methadone 劑量一般維持在每天80-120 mg。在系統性文獻回顧及統合分析7中探討母體使用的 methadone 劑量會與新生兒戒斷症狀發生的嚴重程度有關係，研究結果顯示新生兒戒斷症候群發生的時間及發生率不會與母親於參加美沙冬替代療法的劑量有關。

表二 ACOG 所建議用於海洛因成癮懷孕婦女之治療選擇^3,8

懷孕期間，因為體內黃體素增加會提高 CYP 代謝酵素的作用，導致增加 methadone 的清除率，而減少體內鴉片類藥物的濃度。由於 methadone 需要考量到懷孕期藥物動力學之改變及臨床戒斷症狀，可能需要適時調整劑量。不適當的劑量都可能會產生母體渴望藥物情形，進而導致海洛因成癮症狀復發及治療中斷的情形。為了在最初治療能調整劑量，ACOG 也建議病人可以住院接受治療，以隨時監控可能發生的戒斷症狀³。此外，methadone 容易與其他藥物產生交互作用，像是抗逆轉錄病毒藥物，而導致 QTc 波延長的可能，因此，在使用 methadone 前，也必須考量到病人目前所使用的藥物是否會造成嚴重的藥物交互作用。

Buprenorphine 會部份致效於 μ- opioid 受體，並拮抗 κ- opioid 受體。Buprenorphine 對於鴉片類受體的作用具有天花板效應，也就是說，當 buprenorphine 的劑量再往上加時，也不易增加欣快感或是呼吸抑制的副作用⁸。大部份非懷孕婦女，每日穩定劑量為4-24 mg，對於懷孕婦女來說並沒有治療指引提到每日建議的穩定劑量。不像使用 methadone，buprenorphine 於懷孕期間比較不需要調整劑量 (表二)。而2016年5月美國 FDA 核准一種含有 buprenorphine 的皮下植入劑型，針對低度到中度 buprenorphine 劑量的病人，此劑型優點是可以提供6個月持續釋放 buprenorphine 的效果。但目前尚未有懷孕婦女使用皮下劑型的資料被報導。

目前所補助的藥費部分，使用 methadone 於高雄市衛生局每日是補助病人藥費25元 (全額補助)，但是對於單一成份 buprenorphine 之舌下錠，在台灣食品藥物管理署通過的適應症僅核准為「中、重度疼痛」，尚未核准使用於「類鴉片類物質成癮之戒毒及類鴉片類物質成癮之替代療法」。如果是 buprenorphine 與 naloxone 的合併劑型之舌下錠，依高雄市衛生局為例，每日補助藥費則為40元。目前在國內，海洛因成癮懷孕婦女之替代療法藥物建議，methadone 仍為首選治療藥品。

肆、 使用 methadone、buprenorphine 及 buprenorphine+naloxone 於懷孕婦女對於新生兒早期發展之風險

表三在比較懷孕婦女使用 methadone、buprenorphine 及 buprenorphine+naloxone 對於新生兒發展所造成的風險，比較如表三所示。研究結果皆顯示母親於懷孕過程新生兒出生住院天數約在使用 methadone 及 buprenorphine 組別分別為17.5 ± 1.5天及10.0 ± 1.2天 (P < 0.009)^9,10。新生兒戒斷症候群治療天數於 methadone 及 buprenorphine 組別分別為9.9天及4.1天 (P < 0.003)。而新生兒出生需要使用 morphine 以緩解新生兒的戒斷症狀，所使用 morphine 的劑量於 methadone 及 buprenorphine 組別分別為10.4 ± 2.6 mg 及1.1 ± 0.7 mg (P < 0.009)¹⁰。新生兒的體重及身高，於使用 methadone 的組別分別為2878.5 g 及47.8 cm 與 buprenorphine 的使用者3093.7 g 及49.8 cm 相比，buprenorphine 使用者之新生兒發展較好。

另外，在比較懷孕婦女使用 methadone 及 buprenorphine+naloxone 對於新生兒發展所造成的風險，研究發現不論是新生兒戒斷症狀治療人數、新生兒戒斷症狀發生分數及新生兒戒斷症候群治療天數，buprenorphine+naloxone 組別皆優於 methadone 組別¹¹。但還需要更多的安全性資料以佐證 buprenorphine+naloxone 於新生兒發展的風險。

伍、結論

當懷孕婦女又為海洛因成癮者時，於懷孕過程中使用海洛因可能會讓自己背負著許多風險。發生自發性流產的比例大約會是10%-20%，甚至更有74倍增加新生兒立即死亡的風險。一旦胎兒出生時，因為停止接觸鴉片類物質，約有55%-94%機會會發生 NAS。而 methadone 及 buprenorphine 為濫用海洛因之主要替代療法用藥。由於 methadone 需要考量到懷孕期藥物動力學之改變及臨床戒斷症狀，可能需要適時調整劑量，也必須考慮到病人目前所使用的藥物是否會造成嚴重的藥物交互作用。而 buprenorphine 的使用，因為擔心胎兒暴露 naloxone 的風險及胎兒立即發生致死性戒斷症狀，美國婦產科醫學會目前建議以單一治療較佳³，buprenorphine+naloxone 用於懷孕婦女則需要更多安全性資料以當佐證。目前在國內，針對海洛因成癮懷孕婦女之替代療法藥物建議，methadone 仍為首選治療藥品。

表三 相關 Methadone、Buprenorphine 及 Buprenorphine+Naloxone 用於懷孕婦女海洛因成癮治療對於新生兒發展影響之比較