一、 內源性大麻素系統 (endocannabinoid system；eCBS)

此系統是體內重要的神經信號傳導途徑，被認為與物質的成癮濫用有高度相關聯¹。由配體 (ligand)、大麻素接受體 (cannabinoid receptor；CB)，以及與配體合成與降解相關酵素等所共同組成。內源性的配體包括2-arachidonoyl glycerol (2-AG) 和花生四烯乙醇胺 (N-arachidonoyl ethanolamine；anandamide)。大麻素接受體則有 CB1和 CB2兩型，屬於G蛋白偶合接受體 (G protein-coupled receptor)。CB1主要分布於中樞神經系統，參與大麻的精神興奮作用機制，而 CB2則主要分布於周邊免疫細胞和造血細胞上，可能牽涉發炎與疼痛的調控。而在該相關酵素群中，脂肪酸醯胺水解酶 (fatty acid amide hydrolase；FAAH) 可將 anandamide 分解代謝成乙醇胺 (ethanolamine) 和花生四烯酸 (arachidonic acid)，具有調節腦內神經物質濃度的重要角色²。

二、FAAH 的簡介

人類 FAAH 之基因位於第一號染色體 p33位置，該酵素由579的胺基酸組成，屬於穿膜蛋白質。肝臟和腦等組織為其主要分布表現的地方，而細胞內則主要位於內質網³。FAAH 具有降解神經調控性脂肪酸 (例如 oleamide 和 anandamide)，而產生脂肪酸和乙醯胺 (ethanolamine) 的作用。由於內源性大麻素 anandamide 在疼痛調節和炎症中發揮重要作用且已被證實在幾種不同的疼痛模型中具有鎮痛特性，主要是通過激活大麻素受體 CB1和 CB2⁴。然而，由於 FAAH 的快速分解代謝作用，使得 anandamide 的強烈鎮痛作用的效果降低，因此近來研究文獻認為藉由抑制 FAAH 的作用來提高 anandamide 的生物利用度進而增強鎮痛作用；由於 FAAH 顯著調節 anandamide 的作用時間和幅度，FAAH 抑制劑已成為有價值的藥物製劑治療疼痛和炎症。因此，藉由抑制 FAAH 來活化內源性大麻系統，可能具有治療疼痛和發炎的功效⁵。

三、FAAH 的基因多型性

根據美國國家生物技術資訊中心 (NCBI) 的單核苷酸多型性資料庫 (dbSNP) 的統計結果。目前，人類的 FAAH 基因 (編號 NM_001441) 已發現5375個 SNP 的存在 (https://bit.ly/2TOn2dV)。其中，有405個 SNP 位點變異屬於錯義型基因突變 (missense mutation)，而該種突變會導致基因組 (genetic code) 更改，而轉譯為不同的胺基酸 (https://bit.ly/2TbpU7P)。另外，有26個 SNP 變異為移碼型基因突變 (frameshift mutation)，會導致變異處後之基因組的完全改變，甚至導致轉譯過程提前終止 (https://bit.ly/2Iq1Fyu)。其中，有18個 SNP 屬於無義型基因突變 (nonsense mutation)，不會對基因轉錄過程與結果產生實質的影響 (https://bit.ly/2EkRJ56)。但目前僅發現 FAAH 基因第三外顯子 (exon 3) 上之 SNP 位點變異 (C358A；編號 rs324420) 具有臨床上的意義，可能與藥物濫用或成癮有相關性。該 SNP 變異會導致 FAAH 的胺基酸序列中第129個位置由脯胺酸 (proline) 轉換為蘇胺酸 (threonine)。

貳、 FAAH 基因多型性 (rs324420) 對藥物的影響

大麻素可分為內源性和外源性兩類。其中，內源性的大麻素為體內所自行合成 (例如 anandamide)，而外源性則包括植物 (大麻屬) 和人工合成等來源，四氫大麻酚 (tetrahydrocannabinol；THC) 與大麻二酚 (Cannabidiol；CBD) 為大麻屬植物中最常見的大麻素成分⁶。在回溯性研究中，發現高加索成年人其 FAAH 之 SNP 變異 (385C > A；rs324420) 與大麻、酒精或尼古丁依賴性具有相關性⁷。該研究指出，該 SNP 的 A/A 基因型會導致 FAAH 蛋白表現量與活性降低，且相較於 C/C 或 C/A 基因型的受試者，對 THC 有較低的依賴性。此結果顯示 FAAH 之 SNP (rs324420) 會造成內源性大麻素系統的改變，同時也影響對 THC 的依賴性 (表一)。由於 eCBS 具有調控體重的作用，而許多抗精神病藥物導致體重增加的副作用可能與藥物對 eCBS 的調控有關。在一項 FAAH SNP (rs324420) 的研究中發現，所有精神病患者接受了抗精神病藥 (包括 clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine 或 haloperidol) 的24週療程後，與健康控制組相比，有41例患者體重增加了7%；而在相同等位基因頻率下，這7%體重增加的患者中多為 C/A 和 A/A 基因型 (表二)。這顯示該類基因型患者可在暴露抗精神病藥物後，會在臨床上顯著地導致體重的增加⁸。近來，也有研究就兒童於術後的鴉片投與產生不良影響與 FAAH SNP (rs324420) 間的關聯進行探討⁹。結果顯示 rs324420變異與鴉片引起的呼吸抑制、術後噁心嘔吐 (PONV) 有關。其中以 A/A 或 A/C 的基因型較 C/C 型有較高的機率會產生鴉片引起的不良反應 (表三)。另外，FAAH SNP (rs324420) 與 methamphetamine 依賴性，以及 methamphetamine 誘導精神病、躁症發作和恐慌症的關聯性也曾在馬來西亞族群被探討研究¹。研究發現 FAAH 的該 SNP 變異確實與 methamphetamine 的依賴性有顯著相關，並且也發現擁有特定基因型 (A/A 或 A/C 型) 的族群，其因 methamphetamine 誘發躁症的機率也較高 (表四)。

參、 人類 FAAH 基因多型性 (rs324420) 結構預測

藉由 PYMOL 分子模擬軟體 (v0.99rc6；Schrodinger, New York, NY, USA) 與 I-TASSER 線上蛋白質結構預測工具，來模擬 FAAH 蛋白質結構在胺基酸序列129原生型 (Pro) 與變異型 (Thr) 的蛋白結構來探討 FAAH 影響活性的關聯性¹⁰，在模擬分子結構 (圖一) 中，FAAH 129原生型 (Pro) 與變異型 (Thr) 結構外觀有些微不同，且 FAAH 活性部分 (紅色) 的部位也些微不同；而在模擬分子結構電性分布中 (圖二)，結構電性分布在 FAAH 129原生型 (Pro) 與變異型 (Thr) 也有明顯的差異，預測 FAAH 的活性可能受到 FAAH 385C > A SNP 的影響造成結構與活性上些微的改變。FAAH 蛋白的差異性表現與多種基因型有關，其中常見的 SNP 為 FAAH 385C > A SNP (rs324420)，而這種基因多型性導致 FAAH 胺基酸序列上位置129上的脯胺酸 (proline) 被蘇胺酸 (threonine) 取代，而這種取代在模擬結構上有明顯的差異也造成 FAAH 可能更容易受到蛋白水解酶降解¹¹，並在藥物成癮和其他精神疾病藥物治療上也扮演重要的角色。

肆、總結

藥物基因學 (pharmacogenetics) 是一門研究基因變異與藥物反應間之關聯性的科學。常被應用於特定族群之藥物差異性反應的原因探究。藥物成癮其致病成因複雜，而 FAAH 的基因多型性被認為是藥物成癮重要的關聯基因之一；存在於 FAAH 基因序列中特定位點 (C385A；dbSNP ID: rs324420) 的錯義突變 (missense mutation) 會導致經轉譯出的 FAAH 蛋白質變體，雖具有正常的酵素代謝功能，但易受到蛋白水解酶所降解而造成整體表現量和活性的降低，進而使相關藥物的代謝降低而使藥效持續更久。在目前相關研究中指出，具有A等位基因的個體並沒有對 alcohol、nicotine 或 heroin 有較大的依賴性風險，相同地，他們也對 cannabis 依賴性有較低的可能性。另一方面，具有一個或多個C等位基因的個體被報導與 A/A 個體相比對於吸食大麻 (marijuana) 有較嚴重的戒斷症狀和渴望程度，這也是C等位基因攜帶者較A等位基因攜帶者更容易受到 THC 依賴性的原因，造成大麻的較強烈的影響和更嚴重的戒斷症狀，因此在 FAAH 相關的遺傳分析中可能有助於判讀個體對大麻使用的脆弱性 (vulnerability) 表現程度²。雖然 FAAH C385A 基因多型性研究中，C等位基因攜帶者較A等位基因攜帶者較易受到藥物依賴性的可能性，但有趣的是，有研究探討了A等位基因攜帶者較C等位基因攜帶者較有鎮靜藥物濫用的可能性 (sedative abuse)，其分子機制說明了鎮靜藥物的使用在相對較高 anandamide 含量的個體，也就是A等位基因攜帶者，在降低焦慮與恐慌的感受上明顯較強烈，因此可能導致長期鎮靜藥物濫用的可能性，此文獻中亦統整說明了A等位基因會降低對 THC 依賴的脆弱性 (vulnerability) 表現，但也因為如此才強化了對鎮靜藥物依賴性的風險。而更確切的結果當然應該針對不同種族的前瞻性試驗進行統合性測試，未來就能更精準地識別出具有藥物濫用風險的人群和其他特定藥物濫用的遺傳基因⁷。

伍、誌謝

感謝百歐精準生物醫學股份有限公司 (AllBio Life Co., Ltd) 在 PYMOL 與 I-TASSER 等分子模擬分析的技術支援。