有機磷主要在農業作為殺蟲劑使用，其作用機轉為抑制乙醯膽鹼酯酶，進而造成副交感神經過度刺激的作用殺死害蟲，以減少農作物受到病蟲害。有機磷農藥中毒大部分因民眾企圖自殺有關，少部分因為誤服所導致的，臨床治療包括：支持療法 (維持病人的呼吸暢通)、藥物治療 (atropine 以及 oximes) 為主，然而即使有藥物治療其致死率仍超過15%¹，因此臨床上積極地處置是很重要的。

貳、有機磷農藥結構

有機磷農藥結構 (圖一），其中 R1與 R2可能為甲基、乙基或非典型取代基，其中取代基的脂溶性越強，較容易從組織中再分佈至血液裡，若有機磷農藥結構為 thions (P = S) 取代基，則需要肝臟代謝酶 cytochrome p450來活化為 oxons (P = O)，進而增加其毒性，另外X取代基可與膽鹼酯酶結合，以抑制膽鹼酯酶作用。

圖一 有機磷農藥的結構

 

參、臨床表徵

一、急性中毒症狀

針狀瞳孔、流汗、腹瀉、噁心、支氣管痙攣與分泌增加、心跳過慢或過快、意識不清、肌肉無力、呼吸抑制等副交感神經過度刺激表現，少數病人可能出現心室顫動、心律不整、痙攣的現象^2-3。

二、 間歇症候群 (intermediate syndrome)^4-6

約40%的病人於中毒24-96小時後，出現頸部無力、減少深層肌肉反射、近端肌肉無力、腦神經功能異常與呼吸抑制等現象，這些現象可能與高脂溶性有機磷中毒或乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 劑量不足有關，其中高脂溶性有機磷可能由周邊組織再分布至血液中，因此出現間歇症候群。間歇症候群一般於1-3週後恢復。

三、 延遲性神經病變 (organophosphorus agent induced delayed neuropathy，OPIDN)^7-8

一般發生於中毒後1-3週，其機轉可能與抑制神經病變酯酶 (neuropathy target esterase，NTE) 有關，導致的原因往往與中毒劑量無關，臨床上因 chlorpyrifos 與 triorthocresyl phosphate 中毒發生比率較高，症狀有四肢末端感覺異常，甚至病人出現記憶力變差、帕金森氏症候群等後遺症，但大部分的病人會隨著時間慢慢地恢復。

肆、診斷

除了瞭解病人的病史與臨床表徵之外，由於有機磷農藥種類眾多，所以盡可能確認使用何種有機磷農藥以方便後續治療評估，另外可以監測血液中膽鹼酯酶的濃度，主要是監測血漿中丁醯膽鹼酯酶 (butyrylcholinesterase) 的濃度²，有機磷與丁醯膽鹼酯酶結合較乙醯膽鹼酯酶 (acetylcholinesterase) 強，而血液中膽鹼酯酶無法反應病人中毒的程度，若有機磷農藥代謝後，丁醯膽鹼酯酶 (主要由肝臟製造) 每天恢復約7%濃度。而監測紅血球乙醯膽鹼酯酶可以反應病人中毒的嚴重度，但由於抽血後，於室溫下乙醯膽鹼酯酶、有機磷與乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 仍持續反應，所以須立即將檢體進一步稀釋冰存以提高血中濃度的準確性，於臨床上較難確實施行。

伍、老化 (aging)⁹

有機磷農藥與膽鹼酯酶結合，經過一段時間後，有機磷與膽鹼酯酶結構改變為不可逆的磷酸化鍵結，稱之為老化現象，一旦產生老化現象，乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 就無法取代有機磷的位置而失效。老化的時間與有機磷的結構有關 (圖二)，若有機磷為二甲基取代基較二乙基取代基老化時間為快，帶有二甲基有機磷老化半衰期約一小時，二乙基有機磷約33小時，非典型有機磷甚至低於一小時，因此若病人因非典型有機磷中毒超過二小時，乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 則治療無效。

圖二 (A) 乙醯膽鹼酯酶活化劑作用機轉。(B) 有機磷與膽鹼酯酶結合，造成老化現象

陸、臨床治療

一、支持療法

有機磷中毒時，可能發生呼吸困難或支氣管痙攣等現象，首先須維持病人的呼吸順暢，嚴重時甚至需要將病人插管，並維持生命徵象穩定，當病人需要插管時，應避免使用 succinylcholine 作為神經肌肉阻斷劑，由於 succinylcholine 主要經由乙醯膽鹼酶代謝，對於有機磷中毒的病人，可能惡化或延長其神經肌肉阻斷作用，此時可選擇非去極化之神經肌肉阻斷劑來使用，但因為其作用與有機磷競爭神經肌肉結合處 (neuromuscular junction)，所以非去極化之神經肌肉阻斷劑可能需要增加劑量。若病人生命徵象相對穩定，須將衣物更換丟棄並將病人清洗乾淨，以減少有機磷農藥暴露。

二、藥物治療^2,10

（一）抗膽鹼性作用

1.Atropine：

主要作用機轉為抑制中樞與周邊毒蕈鹼接受器 (muscarinic receptor)，可以緩解支氣管痙攣、支氣管過度分泌等症狀，但對於尼古丁接受器 (nicotinic receptor) 則無作用，若病人生命徵象不穩定或呼吸抑制，可以每5分鐘投與1~2 mg，一旦病人生命徵象穩定或呼吸順暢、支氣管分泌減少，須將劑量改為每小時投與先前總累積劑量的10-20%開始，再依病人臨床症狀調整。臨床上主要以改善支氣管痙攣與支氣管分泌物減少，作為調整 atropine 的指標。調整 atropine 劑量時，不可以瞳孔大小或心跳速率作為調整依據，由於影響心跳與瞳孔大小的因素很多，如缺氧、體液不足或交感神經刺激所造成，因此無法作為監測 atropine 療效的指標。若病人出現躁動、發熱、腸胃蠕動變差或尿滯留，可以考慮將 atropine 停藥30-60分鐘，再重新由低劑量開始使用。

2.Glycopyrrolate：

主要抑制周邊毒蕈鹼接受器 (muscarinic receptor)，如果 atropine 取得不易，可以考慮使用，但僅限於改善支氣管痙攣與分泌過多等問題。

（二）Oximes

其作用主要將膽鹼酯酶再活化，可作用於毒蕈鹼接受器 (muscarinic receptor)，也可以改善因抑制尼古丁接受器 (nicotinic receptor)，所造成的肌肉無力，若有機磷農藥中毒程度較嚴重或膽鹼酯酶進入老化現象，則使用乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 可能效果不佳或無效。由於有機磷農藥種類過多，因其結構的不同與中毒劑量多寡有所差異，再加上中毒後就醫的時間長短，以及病人是否出現嚴重的併發症 (如：吸入性肺炎或缺氧性腦病變)，造成乙醯膽鹼酯酶活化劑的療效無一致性的成效。目前臨床上仍建議儘快使用乙醯膽鹼酯酶活化劑來緩解中毒的現象。

Pralidoxime (2-PAM)：臨床研究顯示中度有機磷農藥中毒的病人 (排除重症的病人)，給予高劑量 pralidoxime (2 g 速效劑量，1g q1-4h 給予兩天，再投與1g q4h 直到病人恢復)，研究結果發現高劑量 pralidoxime 可減少死亡率 (1% vs 8%; odd ratio 0.12, 95% CI 0.003-0.9)，肺炎發生率 (8% vs 35%; odd ratio 0.16, 95% CI 0.06-0.39)，呼吸器使用天數 (median 5 days vs 10 days)¹¹。因此世界衛生組織建議使用高劑量，每公斤30 mg 輸注超過30分鐘，維持劑量為8 mg/kg/h 或每四小時30 mg/kg，劑量的調整可以依病人的臨床症狀作調整。Pralidoxime 副作用包括高血壓、嘔吐或暫時增加神經肌肉阻斷等副作用，若將輸注時間超過30分鐘，可減少副作用的發生。由於 pralidoxime 可能造成暫時增加乙醯膽鹼酯酶抑制作用，所以需同時與 atropine 併用。

（三）癲癇的控制

若病人出現躁動或痙攣的現象，可以考慮使用 benzodiazepines 來改善躁動或痙攣的現象。其中可選擇 diazepam 作為抗癲癇藥物的首選。

柒、結論

有機磷農藥中毒時，須考量有機磷農藥的種類¹²、中毒的劑量多寡與中毒時間的長短，適時地給予支持療法與 atropine，對於乙醯膽鹼酯酶活化劑 (oximes) 需及早使用，再依有機磷的結構與病人臨床反應來評估使用時間長短，並審慎評估病人是否有後續的併發症出現。