思覺失調症的病人通常缺乏病識感、不規則服藥，導致病情反覆復發，進而造成大腦灰質密度的流失，不可逆地影響病人的認知功能¹，預防復發是臨床上治療思覺失調症 (schizophrenia) 病人中遇到最大的挑戰之一²。

根據2017年 Tiihonen 等人以瑞典健保資料庫追蹤達7年所有抗精神病用藥的觀察性研究，其再住院風險的差異性的結果顯示，在再住院風險 (risk of psychiatric rehospitalization) 評估指標中，風險值 (hazard ratios, HRs) 最低的前五名藥物，其中有四種都屬於長效針劑；在治療失敗比例 (rate of treatment failure) 評估指標中，排除 clozapine 及 polytherapy 後，風險值 (hazard ratios, HRs) 最低的前五名均為長效針劑；paliperidone 長效針劑在兩項指標中分別排名在第一位及第六位 (圖一、二)³。長效針劑相較同成分口服藥物減少64%復發風險，揭示了長效針劑相較於常見的口服藥物，有較佳的預防復發效果⁴。

Invega Sustenna 為全球第一個上市，該藥物的主成分為 paliperidone palmitate，化學結構 (圖三)⁵。Invega Sustenna 為奈米結晶體技術 (NanoCrystal technology) 所製備的水性懸浮肌肉注射劑，一次注射給藥即可維持一個月療效的非典型抗精神病藥物。目前被核准的適應症為治療思覺失調症、情感性思覺障礙症之急性治療的單一治療藥物或作為情緒穩定劑及 (或) 抗憂鬱劑的輔助用藥。

 

在藥物開發過程中，90%的化學化合物皆屬水難溶性藥物 (poorly water-soluble drug)，因而限制了藥物的吸收及生物可用率。為了增加藥物的生物可用率，目前產業界已開發了數種可提升水難溶性藥物的溶解度，奈米結晶體技術 (NanoCrystal technology) 即為其中一種，目前以此技術製備並獲美國食藥署核准的藥物已達6種 (表一)⁶。

表一 目前透過奈米結晶體技術製備並獲美國食藥署核准的藥物⁶

奈米結晶體技術其中最常見的方法為濕球研磨 (wet ball milling)，簡單、方便且可在大部分的實驗室中執行。將粗粒藥物 (coarse drug) 放入充滿研磨基質的研磨腔 (milling chamber)、配合高能量的剪力將其粉碎成奈米顆粒大小的藥物，以其增加表面積 (圖四)⁶。與傳統油性針劑配方不同，這種方法可以讓 paliperidone palmitate 懸浮在水性配方中。因此在注射給藥 Invega Sustenna 後，等滲透壓的水性緩衝液可以輕易地穿透肌肉組織，而尚未溶解的 paliperidone palmitate 顆粒則停留在注射位置，形成聚集體 (agglomerate)，使得 paliperidone palmitate 極低的水溶性可以極慢的速度滲透到組織間液 (interstitial fluids) 中⁷。

貳、作用機轉

透過肌肉組織中的酯酶 (esterase)，Invega Sustenna 的主成分 paliperidone palmitate 進而水解成活性成分 paliperidone 及棕櫚酸 (palmitic acid)。Paliperidone 同時也是 risperidone 的主要活性代謝物。Paliperidone 是一種中樞作用性多巴胺第2型 (D2) 受體拮抗劑，也是一種血清素第2型 (5HT2A) 受體拮抗劑。Paliperidone 亦可對α1與α2腎上腺素受體及 H1組織胺受體產生拮抗的作用。Paliperidone 對膽鹼激性毒蕈鹼受體或β1與β2腎上腺素受體親和力較弱⁸。

參、藥物動力學

Paliperidone palmitate 的水溶性極低，在肌肉注射後會緩慢溶解，接著水解成paliperidone，吸收後再進入全身循環。注射後13天後達到最高血中濃度。該藥物於第1天即開始釋出，可持續釋出達126天。若於三角肌部位注射後，所達到的 Cmax 比注射於臀部肌肉高出28%。Paliperidone 的表面分佈體積為391公升；其血漿蛋白結合率為74%⁸。

投予口服用 paliperidone 一週後，有59%的劑量以未改變的形態排入尿液，在肝臟並不經過廣泛的代謝。投入體內約80%排泄於尿液中，約11%排泄於糞便中。Paliperidone 的半衰期中位值為25-49天⁸。

肆、臨床試驗

在一個隨機分配、活性對照組 (active-controlled)、評估者盲性 (rater-blinded)、為期24週的前瞻性臨床試驗中⁹，評估 paliperidone palmitate 與非典型口服抗精神病藥物 (如 aripiprazole, quetiapine, olanzapine, paliperidone extended-release, risperidone) 在預防復發上的效果。首要試驗終點為復發事件發生時間 (time-to-relapse)、次要試驗終點為活性與負性症狀量表 (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 及個人與社會功能量表 (Personal and Social Performance Scale, PSP) 分數，而納入試驗的族群為18至65歲，且近五年內被確診的思覺失調症病人、過去24月內至少2次住院紀錄、PANSS 分數落在70-120分。試驗結果顯示，在各個治療組的復發時間 之 Kaplan Meier 圖顯示，paliperidone palmitate 治療組復發間隔時間顯著較口服藥治療組長，在15%病人復發事件中，paliperidone palmitate 治療組為469天，而口服藥治療組為249天 (圖五)，paliperidone palmitate 治療組相較口服藥治療組降低了29.4%的復發風險。在24週主要治療之試驗終點時，在 paliperidone palmitate 治療組有14.8%的病人復發，而口服藥治療組則有20.9%的病人復發。在試驗終點時，paliperidone palmitate 組有75.6%的病人在 PANSS 分數上達到30%以上的改善，口服藥組有69.4%病人達到此水準；在 PSP 分數上，相較於基準線，paliperidone palmitate 組有9.8分的改善，口服藥組有8.7分的改善，其兩組均有達統計上顯著義意 (p < 0.0001)⁹。

在針對思覺失調症病人所進行的雙盲安慰劑對照試驗中，在任一 paliperidone palmitate 組發生率至少5%的不良反應，有注射部位反應、嗜睡/鎮靜、暈眩、靜坐不能、以及錐體外疾患 (表二)⁹。在針對情感性思覺障礙症病人所進行的長期、雙盲、安慰劑對照試驗中，並無任何不良事件的發生率達到此數值。在臨床試驗中，paliperidone palmitate 組及口服藥組最常見的治療後出現不良事件 (treatment-emergent adverse events, TEAE) 為體重增加，前者平均體重增加2.3公斤 (SD: 5.9)，後者增加1.9公斤 (SD: 6.2)。此外，paliperidone palmitate 組有11.6%的病人出現 TEAE，口服藥組則有12.7%的病人⁹。

伍、使用劑量及用法

針對從未使用過口服用 paliperidone 或口服用或注射用之 risperidone 的病人，建議在開始使用 paliperidone palmitate 治療前先確認其對口服用 paliperidone 或口服用 risperidone 的耐受性。Paliperidone palmitate 僅供肌肉注射途徑給藥，應避免注射至血管。注射部位有手臂三角肌及臀部肌肉兩處，手臂部分應根據病人體重給予不同的針頭 (病人體重 ≥ 90公斤，建議1½吋的22號針頭；< 90公斤為1吋的23號針頭)，臀部則統一使用1½吋的22號針頭¹⁰。

一、起始療程

開始使用 paliperidone palmitate 時的建議起始療程，治療的第一天投予234毫克(paliperidone 150毫克當量)，再於第八天投予156毫克 (paliperidone 100毫克當量)，且兩劑應施打於手臂三角肌。結束前兩劑起始劑量後，第三劑 (每個月一次的維持劑量) 應於第三十六天給予，之後每個月給予維持劑量，維持劑量可注射於手臂三角肌或臀部肌肉 (表三)^10,11。

二、他類藥物轉換

（一）從其他口服抗精神病藥物轉換

採用起始療程，先前所使用的口服抗精神病藥物可於開始使用 paliperidone palmitate 治療時即予以停用^10,11。

（二）從其他長效針劑轉換

不需採用起始療程，在病人原訂下次施打針劑時間，直接改用 paliperidone palmitate 治療^10,11。

三、特殊族群使用劑量

針對腎功能缺損的特殊族群，輕度腎功能缺損 (肌酸酐廓清率50毫升/分鐘至 < 80毫升/分鐘) 的病人，paliperidone palmitate 的建議起始療程為第一天投予156毫克，並於一週內投予117毫克，且兩劑應注射於手臂三角肌。之後每月一次於三角肌或臀部肌肉注射78毫克。Paliperidone palmitate 並不建議用於中度或重度腎功能缺損 (肌酸酐廓清率 < 50毫升/分鐘)的病人¹⁰。

陸、結論

為了讓思覺失調症病人達到預防復發的目標，長效針劑被認為是一個有效的治療選項。Invega Sustenna 運用奈米結晶體技術 (NanoCrystal technology)，讓其原本水難溶性的 paliperidone 可緩慢釋放至體內，並提供長達一個月的療效。該藥物不僅能提升病人的醫藥遵囑性，降低復發，也提供醫護人員臨床上一個新的治療選擇，協助病人能夠成功回歸社會。