Valproate 是一個使用廣泛的抗癲癇藥物，主要作用在中樞神經系統，其藥理機轉是藉由抑制 Gamma-Aminobutyric acid (GABA) transaminase 而增加神經傳導物質 GABA 的活性。主要適應症為癲癇之大發作、小發作、混合型及顳葉癲癇以及躁病。常見副作用為胃腸刺激、噁心、鎮靜、手抖、體重增加、毛髮脫落。較為熟知但罕見的嚴重不良反應是肝毒性、胰臟炎、致畸胎，而偶有肝功能正常的高血氨症 (hyperammonemia) 的案例被報導。仿單提及，當癲癇沒有被控制好或懷疑產生副作用時，可以監測 valproic acid 的血中濃度，其有效治療濃度通常介於40-100 mg/L，當出現中度高血氨症且肝功能檢查結果正常，是常見的情形，特別是在多重藥物併用治療的情況下，但這並不會導致治療中斷。如果患者同時出現高血氨症及神經方面的症狀，才需做進一步處置²。

貳、氨的合成與代謝

骨骼肌在過度運動、或腸道代謝蛋白質後，都會產生氨 (ammonia)；在腎臟，glutamine 轉化成 glutamate 的過程也會產生氨³。透過肝臟細胞藉由尿素循環 (urea cycle) 將氨代謝，形成水溶性且毒性較低的尿素，再經由腎臟排除。如果氨的代謝出問題，造成血中濃度過高，稱為高血氨症，血中游離態的氨會穿透血腦屏障，對神經有非常高的毒性。形成高血氨症的原因有很多，除了先天性基因缺陷代謝異常的疾病外，肝臟疾病、藥物的副作用等等，都有可能導致高血氨⁴，通常沒有症狀，但少數病人會出現噁心、疲勞、嗜睡、意識障礙及運動失調等症狀。

參、案例報告

67歲女性病人，有高血壓病史，常規服用心臟科藥物 amlodipine 5 mg QD、carvedilol 6.25 mg QD，血壓控制良好，主訴頭痛已經1個多月，多次就醫，但毫無起色，105年12月26日因日趨嚴重的頭痛並嘔吐而求助本院急診，腦部電腦斷層掃描結果發現大面積硬腦膜下腔出血，並且有腦中軸線偏移的現象，因此安排手術移除腦中血塊，術前一天 (12/27) 醫生開立 valproate sodium 400 mg Q12h IVD (表一)，用於預防開腦術後引起的癲癇。手術當天下午即恢復清醒，但術後第二天 (12/29) 病人開始出現昏昏欲睡的情形，於呼喚病人時，病人會清醒片刻，可以進食及吞服口服藥品。

術後第八天 (106/01/04) 病人呈現不易喚醒的狀態，喚醒之後隨即進入睡眠，無法進食及吞服藥品，因此立即安排抽血及腹部超音波檢查。病人因為意識不清無法進食，故放置鼻胃管方便給予藥物與灌食。腹部超音波顯示膀胱脹大有尿液滯留的現象，立即導尿並放置尿管避免泌尿道感染。依其血液檢查結果 (表二) GOT：20 U/L、GPT：11 U/L、氨：118 ug/dL 而懷疑可能是 valproate 引起的高血氨症，醫囑立即停用 valproate sodium，改以口服 dilantin 100 mg TID 替代 valproate sodium，由於氨過高，立即使其服用 lactulose 60 mL，之後給予30 mL QID 來降低氨，隔日(1/5) 氨即降至64 ug/dL，病人在4天後 (1/9) 開始清醒，可以自行進食並下床走動復健，在1月11日拔除鼻胃管，1月13日出院。

肆、討論

Valproate 引起之高血氨症的案例很罕見，可能無症狀但也可能危及生命⁶。Valproate 仿單提到不建議使用於有尿素循環酵素缺乏的病人，此類病人有高氨血症併發昏迷之病例被報告²。雖然腎臟也會代謝產生氨，但只佔所有氨的25%，因此主要致病機轉可能與在肝臟進行的尿素循環有關，氨甲醯磷酸合成酶 (Carbamoylphosphate synthetase I/以下簡稱為 CPS I)，是尿素循環的速率決定步驟，而 N-acetylglutamate 可以活化 CPS I，促使尿素循環進行代謝血氨 (圖一)。少數藥物會引起高血氨症可能是藉由干擾尿素循環，使氨無法被代謝而導致 (表三)⁷。其完整的機制尚未被確定，有兩個假設說明 valproate 引起之高血氨症。一、直接抑制：valproate 及其代謝產物抑制尿素循環中的酵素 CPS I；二、間接抑制：valproate 的代謝物抑制 N-acetylglutamate 的生合成，導致 CPS I 酵素無法被活化，而間接抑制CPS I，影響氨的代謝排除⁴。研究顯示多重藥物的使用會增加 valproate 引起之高血氨症的發生率，尤其是同時併用 phenytoin、phenobarbital、carbamazepine、topiramate、clozapine、risperidone 等藥物⁶。

當病人出現 valproate 引起之高血氨症並且伴隨著神經性症狀時，必須立即停用valproate，改用其他抗癲癇藥物作為替代治療，並給予支持性療法；如果氨的濃度太高，可能必須要用透析的方式來降低¹。另有一篇探討精神科慢性病人使用 valproate 導致高血氨之後，單獨使用 lactulose 無法降低血氨，而必須減 valproate 藥量或換藥，才能降低血中氨濃度的數值⁸。本篇個案發生時，採取的措施是停用 valproate，並且同時加入 lactulose 來降低血氨的濃度，數個小時後，血氨就降回正常值。

表三 可能引發高血氨的相關藥物⁷

伍、結論

一般認為肝功能異常或先天性尿素循環酵素缺乏的人，使用 valproate 才比較容易引起高血氨症，但是肝功能正常或使用一般治療劑量的 valproate 時，也可能會引起高血氨症，臨床醫師或藥師對於使用 valproate 的病人需提高警覺，需要時可監測血氨濃度，一旦發現血氨濃度異常，即密切觀察病人的變化，且必要時要更改治療計畫，減少 valproate 藥量或更換其他藥物，避免因為藥物治療而帶來不必要的傷害。