Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus (MRSA) 是引起健康照護相關及社區感染之重要菌種¹，vancomycin 做為治療 MRSA 引起嚴重感染的首選藥物已行之有年²。在2009年後因考量細菌對 vancomycin 抗藥性增加，建議成人根據感染類型及嚴重程度應將 vancomycin trough 治療目標濃度由傳統5-15 μg/mL 提高至10-20 μg/mL³。Vancomycin 同樣是小兒 MRSA 嚴重感染之首選用藥，建議同成人應提升 trough 目標值至10-20 μg/mL 方能達到良好治療效果，但臨床對於小兒 vancomycin 理想治療劑量相關研究非常有限，特別於新生兒尤其缺乏^1,2。許多研究主張小兒 vancomycin 傳統治療劑量 (40- 60 mg/kg/day) 是不夠的，無法獲得預期療效的坡峰 (peak) 及 trough 的濃度，研究指出更高劑量是必須的^3-6。文獻建議在 > 1個月至 < 12歲腎功能正常的小兒患者，欲達 vancomycin trough 至10 μg/mL 應至少給予70 mg/Kg/day 的日劑量，欲達15 μg/mL 應至少給予85 mg/Kg/day³，但臨床普遍不會投予如此高的初始劑量，若達不到建議療效濃度，相對增加感染無法得到控制甚至產生抗藥性風險，反之超過建議療效濃度則增加小兒耳、腎毒性發生風險。由於目前對於小兒 vancomycin 理想治療建議劑量仍未有定論，也因此小兒族群適切劑量參考依據尤顯重要。

貳、目的 (Objective)

本中區某醫學中心在出生 > 7天且體重 > 2 kg 腎功能正常之小兒族群，vancomycin 劑量依感染類型及嚴重程度採傳統治療劑量40-60 mg/kg/day，頻次絕大多數以每6-8小時投予，許多研究認為需要更高劑量才能獲得預期療效 trough 濃度。本研究以病歷回溯方式探討本院小兒 vancomycin 使用現況，評估是否普遍存在不足夠的治療目標濃度，探究小兒族群相對有效且安全的適當治療劑量，提供予臨床治療參考。

參、方法 (Methods)

研究設定納入條件為：中區某醫學中心新生兒及兒科加護病房與兒科病房2011/01- 2017/12住院年齡 > 7天至 < 16歲，住院期間至少使用過3劑 vancomycin，其血中濃度達穩定狀態且有療效濃度監測之小兒病人。排除條件為：vancomycin trough 抽血時間不正確、腎功能不全患者 (eGF R < 60 mL/min/1.73 m²)、重症危急病人 (存在 ≧ 1個臟器功能衰竭)、出生體重 < 2000 gm 之新生兒。研究流程 (表一)，患者基本資料與特性 (表二)。納入對象所使用 vancomycin 日劑量分成 < 40, 40-60, > 60 mg/kg/day 3組及測得 trough 濃度分為 < 10,10-20, > 20 μg/mL 3組。設定評估之主要目標 (primary endpoint) 為個別 vancomycin 日劑量所得之 trough 分佈，次要目標 (secondary endpoint) 為各年齡層個別 vancomycin 日劑量所得之 trough 分佈及符合目標濃度 (10-20 μg/mL) 的達標率。設定年齡層依美國食品藥品監督管理局藥物評估和研究中心 (U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research) 小兒臨床試驗指引之定義基準分成新生兒 (8天-1個月)、嬰兒 (1個月-2歲)、兒童 (2-12歲)、青少年 (12-16歲) 等4個族群。另一評估量測目標為 vancomycin trough > 20 μg/mL 發生率。統計方法使用 Statistical Product and Service Solutions (SPSS) 軟體18版以 Fisher's 精確檢定分析個別 vancomycin 日劑量與 trough 分佈是否具顯著差異，定義P < 0.05表達統計學意義，量測值以交叉表呈現結果。以 ROC 曲線 (Receiver operating characteristic curve) 曲線下面積 (Area Under Curve, AUC) 數值顯示檢驗工具的判別力，AUC 數值判別規則 (表三)。

 

肆、結果 (Result)

ROC 曲線結果 AUC = 0.703 (95 % CI = 0.614 -0.792)(圖一)，顯示此研究檢驗工具具可接受的鑑別力。分界點 (cut-point) 顯示在 vancomycin 日劑量40 mg/kg/day 敏感度最高。個別 vancomycin 日劑量與 trough 分佈交叉表 (表四)，P < 0.001。結果顯示給予 vancomycin 傳統治療劑量有43.8%可達 vancomycin trough目標值 (10-20 μg/mL)，有4.7% trough > 20 μg/mL；劑量 > 60 mg/kg/day 有50 %達目標值，有22.2 % trough > 20 μg/mL，顯示使用 > 60 mg/kg/day 相對提高 trough >20 μg/mL 發生率 (表四)。個別 vancomycin 日劑量與 trough 分佈長條圖 (圖二)，圖二結果顯示給予 vancomycin 日劑量40-50 mg/kg/day 有37.8 %可達目標濃度 (10-20 μg/mL)；51-60 mg/kg/day 有51.9 %可達標；61-70 mg/kg/day 有44.4 %可達標；> 70 mg/kg/day 有55.6%可達標。研究中發現給予日劑量51-60 mg/kg/day trough > 20 μg/mL 有7.4%；日劑量 > 70 mg/kg/day 則發生 trough >20 μg/mL 有33.3%。總結果顯示給予日劑量 > 50 mg/kg/day 有約五成可達標，給予日劑量 < 60 mg/kg/day 發生 trough > 20 μg/mL 比例不高，提高日劑量至 > 60 mg/kg/day 發生 trough > 20 μg/mL 比例則相對提高，總結果看來本院小兒族群給予 vancomycin 傳統治療劑量普遍治療目標濃度是不足夠的，僅有43.8%可達標。依年齡層區分成4個族群分析個別 vancomycin 日劑量與 trough 分佈交叉表 (表五)，P < 0.001。結果顯示在新生兒及嬰兒族群給予傳統治療劑量分別有69.2%與61.9%的達標率，P < 0.05；於兒童族群給予傳統治療劑量有18.5%的達標率，給予 > 60 mg/kg/day 可提高達標率至37.5%；在青少年給予傳統治療劑量有33.3%可達標，給予 > 60 mg/kg/day 可提高達標率至50%，唯兒童與青少年族群其所得結果並無統計學上顯著差異。依各年齡層個別 vancomycin 日劑量與 trough > 20 μg/mL 個數交叉表 (表六)，P < 0.05。結果顯示於新生兒中使用傳統治療劑量發生 trough > 20 μg/mL 有7.7%(1/13)；嬰兒中有9.5%(2/21)；兒童與青少年為0%。使用 vancomycin 日劑量 > 60 mg/kg/day 於兒童有37.5%(3/8)發生 trough > 20 μg/mL 風險，青少年有50%(1/2) 發生 trough > 20 μg/mL 風險，其餘年齡層則未發生。總結果 trough > 20 μg/mL 有3位發生於使用 > 70 mg/kg/day，日劑量 > 70 mg/kg/day 有33.3%(3/9)發生 trough > 20 μg/mL 風險。納入對象住院期間未有耳、腎毒性提報事件發生。

伍、討論 (Discussion)

本研究藉由病歷回溯方式探討本院小兒 vancomycin 臨床使用現況，依各年齡層分析結果顯示給予傳統治療劑量 (40-60 mg/kg/day) 在新生兒族群有69.2%可達標，且具有統計學上顯著差異 (P < 0.05)；在嬰兒有61.9 %可達標，具統計學上的顯著差異 (P < 0.05)，研究顯示本院在新生兒與嬰兒族群以傳統治療劑量並未存在普遍不足夠的治療目標濃度情況；反觀兒童與青少年族群給予傳統治療劑量達標率偏低，達標分析結果皆無統計學上的顯著差異，總計兒童與青少年使用傳統治療劑量分別有81.5%與66.7%其 trough < 10 μg/mL，顯示本院在兒童與青少年族群有高比例存在不足夠的治療目標濃度情況，理應提高其治療劑量，唯此兩族群達標分析結果無統計學上意義 (P > 0.05)，且在青少年族群樣本數過少，對於此兩族群之 vancomycin 理想治療劑量未來必需更大型研究去進一步探究。

有研究指出小兒族群欲評估 vancomycin 理想的臨床療效，將目標設定在 AUC 與最小抑菌濃度 (minimum inhibitory concentration; MIC) 比值 ≧ 400會比設定 trough 目標濃度來得更適合小兒族群且更安全，但臨床上 AUC 計算不易，研究指出 AUC/MIC~400約等於 trough 8~9 μg/mL 以供臨床參考⁵。總合上述結果本院在非重症腎功能正常使用 vancomycin 之小兒病人中，針對新生兒與嬰兒族群給予傳統治療劑量有高比例可達目標濃度，亦等同有高比例可達 AUC/MIC > 400，顯示此兩族群以目前本院給予日劑量40-60 mg/kg/day 應是適當治療劑量。

新生兒有別於其他年齡層，本院臨床普遍不會給予新生兒 vancomycin日劑量 > 70 mg/kg/day，因此在本研究中新生兒族群缺乏此日劑量分組。總結果顯示 vancomycin trough > 20 μg/mL 中有33.3%(3/9) 發生於日劑量 > 70 mg/kg/day 者，其餘則個別分佈於各劑量分組，其結果具統計學上的顯著差異。在嬰兒欲達治療目標濃度提高日劑量至70 mg/kg/day 應是安全的，在此年齡層中給予日劑量 > 60 mg/kg/day 並未發生 vancomycin trough > 20 μg/mL 事件。至於兒童及青少年族群未來需更大型研究來證實。總結果看來給予劑量 > 70 mg/kg/day 可能有1/3發生 trough > 20 μg/mL 風險，因此除非臨床治療必需否則不建議超過此劑量。本研究的限制在小兒的樣本數著實太少，小兒族群因年紀小採血不易，可供參考的數值非常有限，即便使用 vancomycin 也未必有數值提供，因此僅就有限的資料提供予臨床參考依據，未來可能需更大型的研究以提供更明確的證據依據。

陸、結論 (Conclusion)

本院目前 vancomycin 所使用的傳統治療劑量在新生兒與嬰兒應是適切治療劑量，小兒族群必要時可提高 vancomycin 至70 mg/kg/day 並適時監測病人有無不良反應。在個別 vancomycin 日劑量所得之 trough 分佈結果顯示劑量 > 70 mg/kg/day 則可能有1/3機率超出目標濃度風險，除非臨床必需否則不建議超過此劑量。本研究結果提供予非重症腎功能正常使用 vancomycin 之小兒族群患者臨床治療劑量參考，唯 vancomycin 可能存在個體差異性，臨床使用上亦需多加考量。

致謝

本計劃接受中山醫學大學附設醫院專題研究計畫經費補助，補助編號為 CSH-2016-A-021。