摘要

仿單核准適應症外使用 (off-label use) 的處方使用已經有相當長的一段歷史，且為治療上提供了更多元化的選擇，然同時也曝露出一些醫療問題。本文藉由分析 off-label use 的成因及歷史背景，並探討相關案例。同時，簡述現行的規範措施，提供有效的藥害救濟管道，以期能完善藥師對於 off-label use 藥品的認知，並提供病人完整的用藥衛教指導。

關鍵字：Off-label use、藥害救濟、drug injury relief、drug hazard

壹、前言

Off-label use 一般係指，醫師開立處方未遵照藥品仿單之適應症指示說明內容¹。此外，off-label use 會應用於未經核可之特殊族群 (如：兒童) 的藥品、劑型或是劑量²。基於各種原因，藥品的許多使用方法不一定全數列舉於仿單上，但隨著醫療不斷進步，當時社會情況或是臨床經驗，很有可能對於藥品的使用會衍生出新的方式，有的對於病人可能有相當好的療效，有的卻可能帶來潛在傷害。如何避免預期外的藥物不良反應，以及對於建立完整的受害者救濟方式，都是 off-label use 迫切需要探討的問題。身為醫護人員又該如何面對這些新的用藥資訊呢？因此，本文意在透過 off-label use 背景來探討其成因，並提供目前現行的救濟管道，以期避免藥害的發生及減少相關的醫療糾紛。

貳、淺談 Off-label use 藥物

一、演變及普遍性

1938年，美國通過「食品、藥物及化妝品法案」，賦予美國食品藥品監督管理局 (food and drug administration，FDA) 規範藥廠銷售藥品的權利，藉此維護醫師的臨床專業判斷，並避免藥廠不當的影響醫師處方³。因此，當藥品成功上市後，FDA 將不再限制或是規範醫師應如何開立處方，醫師可以根據病人的症狀開立具有 off-label use 的處方。這也意味著，許多藥品將不再按照其仿單內的用途而被使用。

在臺灣，對於開立具有 off-label use 的處方已有所規範，根據衛生署2002年2月8日 以衛署醫字第0910014830號之說明，藥品「仿單核准適應症外的使用」原則規定如下：（一）需基於治療疾病的需要 (正當理由)，（二）需符合醫學原理及臨床藥理 (合理使用)，（三）應據實告知病人，（四）不得違反藥品使用當時，已知的、具公信力的醫學文獻，（五）用藥應儘量以單方為主，如同時使用多種藥品，應特別注意其綜合使用的療效、藥品交互作用或不良反應等問題⁴。因此，基於上述的規範，國內醫師在開立處方時，可被分為使用署核准之適應症及仿單核准適應症外的使用之兩大類⁵。

Off-label use 的使用比例其實相當的高，根據其中一項針對美國市場進行的研究顯示，自1993至2008年間，off-label use 的使用量從30.2%上升至39.1%，上升幅度達29.6%⁶。此外，統計2001年間美國基層診所，醫師總共開立七億二千五百萬筆處方中，有一億五千萬筆為 off-label use，亦即約每五筆處方就有一筆為 off-label use。而進一步比較不同科別的使用率，根據 Shah 及其團隊於美國的統計，78.9%的兒科出院兒童至少服用一種 off-label use 藥品⁷。

二、使用原因之探討

Off-label use 之所以如此盛行的原因，可以從很多方向進行探討，以下列舉醫療體系中不同的層面來分析其成因：

從醫院以及醫生的層面而言，相關的臨床報告或是論文可能會對於藥品的使用產生影響。以乙型交感神經接受體阻斷劑 (beta-blocker) 為例，metoprolol 以及 propranolol 雖已被用於治療高血壓或是心律不整有很長的一段歷史，但自從有臨床醫師指出，此類藥品可有效控制跟焦慮有關的症狀 (如：心跳加快，胸悶或是顫抖等)，並藉此緩解焦慮後，這類藥品即廣泛的以 off-label use 的形式被開立，並用於此類焦慮的臨床控制⁶。

從病人的層面而言，若藥品產生嚴重的副作用時，或是病人在透過網路、交流會等形式獲取相關的用藥訊息後，都有可能會進而堅持使用某些具有 off-label use 的藥品，即便這一類的療法並未有任何的證據基礎⁸。此外，價格也是病人使用 off-label use 的重要因素之一。核准的藥品定價常常過於昂貴，使許多無法負擔昂貴醫藥費的病人，可能轉而希望醫生使用 off-label use 之藥品進行治療。這類現象於缺乏專業治療指引的情況下尤其明顯，例如對於一些罕見疾病，在沒有適當的核准藥品時，off-label use 的使用常成為病人最後的選擇。事實上，治療指引有時也會推薦使用 off-label use 的藥品作為首選方法，即使該藥品並未被核准用於此適應症，例如 methylphenidate 在荷蘭被用於治療成人注意力不足過動症即是一例。因此，在相關用藥方面，醫護人員應時常瞭解病人的想法，在現實面與療效間為病人尋找一個最適合的治療方法。

從藥廠的層面而言，由於 FDA 對於適應症以及藥品審核過程通常複雜、耗時且需要大量資金，使得藥品的審核常跟不上科學以及臨床經驗的發展。以癌症用藥為例，單株抗體 rituximab (Rituxan) 的批准就耗時4年時間⁹。於仿單上新增適應症，常受到專利期限、學名藥的低價競爭等負面因素的影響。因此，在藥廠沒有特別的誘因更新仿單適應症資料下，不一定所有疾病都可以有對應的核准藥品或是劑型以供選擇。此外，兒科用藥也是一例，由於兒童常被排除在臨床藥物研究之外，所以相關 off-label use 的使用，如：止痛消炎、抗微生物製劑、吸入性支氣管擴張劑等，也較為常見。

然而，我們對於使用 off-label use 藥品所產生的風險需提高警覺。1990年代，Dr. Michael Weintraub 針對121位服用 fenfluramine 以及 phentermine 組合進行減重的病人，進行副作用的研究，而這種用藥組合在當時並未被核准。雖然，他的結果顯示這種組合為安全的，但遺憾的是，許多病人在之後被檢驗出有心臟瓣膜的損傷。因此，使用時的謹慎評估，及維持藥效和副作用間的平衡，對於 off-label use 藥品治療疾病有很大的重要性。

參、Off-label use 藥品的相關案例⁸

一、Methylphenidate

Concerta 是一種含 methylphenidate 為主要活性成分的藥物，用於改善情緒並使精神集中，其主要被用於注意力不足過動症 (attention deficit hyperactivity disorder，ADHD) 之治療。這類成分的藥品相當普遍，但是只有部分藥品被核准用於治療兒童 ADHD。其他藥品，如：長效型的 Concerta 亦適用於成年人的 ADHD 治療。即使，一些國家的政府審核部門以其副作用，還有相關研究為由，將其排除在成人 ADHD 的治療之外，許多精神科醫師及專家依然堅信其療效。事實上，由於此種使用方法對於病人的效益比副作用大，荷蘭的專業治療指引已經推薦使用 methylphenidate 為成人 ADHD 首選用藥，並促進這種 off-label use 在這個領域的使用。

二、Misoprostol

Misoprostol (Cytotec) 在70年代初期，主要被用於胃部或是十二指腸潰瘍的預防或是治療。但由於它可能引起子宮收縮，所以，普遍將懷孕視為這類藥品的禁忌症。但是，這類所謂的副作用，使 misoprostol 以 off-label use 的形式被用於婦產科已經有很長一段歷史，主要作為誘導流產以及產後出血的治療。藥廠可能擔心民眾對於產品產生負面的印象，所以並未將這種治療效果註冊至藥品仿單內。在法國，Cytotec 的 off-label use 被認為會導致嚴重的風險，如：子宮破裂、出血甚至是胎兒心率異常等症狀。直到最近 (2012年起)，一些藥廠才在幾個歐洲國家獲得了 misoprostol 藥品於婦科的核准及銷售權。並於2014年，歐盟人體用藥委員會 (Committees for human medicinal products，CHMP) 在歐洲藥品局 (European medicines agency，EMA) 及世界衛生組織的合作下，對於這一類藥品的 off-label use 發表了正面的評價，指出其對於育齡婦女，在沒有給予靜脈注射催產素的情況下，可用於產後出血之治療。

肆、藥害救濟

一、台灣現行藥害救濟

台灣目前之藥害救濟法，主要用於保障那些正當使用合法藥物，卻發生不良藥物反應之病人權益。原則上，藥害救濟法只適用於非過失下的藥害賠償，屬於人道救援。因此，其給付內容不包含：精神賠償、工作賠償等。依據衛授食字第1061400709號所公告之內容，台灣目前主要由財團法人藥害救濟基金會負責受理相關的藥害救濟業務，包括：案件之申請，救濟金的給付，救濟徵收金的收取及管理，審議的相關作業等。受害人需繳交診斷證明書或身心障礙證明並提出申請。若受害人死亡，則需要法定繼承人代為提出申請。在提交申請資料後，基金會在確認資料完整性，並發送受理通知後進入調查階段。藥害資料的調查時間不定，一般會因個案而略有不同。調查完畢後，將會依次進入初審委員會及衛生福利部「藥害救濟審議委員會」進行審理。雖然，藥害發生的原因可能相當複雜，但還是會依照相關準則，如：臨床事件與藥品之因果關係，藥品使用之合理性，是否為藥害救濟排除之情形等進行審理，並將結果透過基金會告知受害人。

二、 藥害救濟的排除情形與 off-label use 之使用

不是所有藥品都在藥害救濟的給付範圍內，依照藥害救濟法第13條「排除條款」所列舉之事項，若出現相關情況之一者，則不得申請藥害救濟。那使用 off-label use 之藥品若發生重大傷殘時，是否同樣適用呢？藥害救濟法第13條第八款規定：未依藥物許可證所載之適應症或效能而為藥物之使用，但符合當時醫學原理及用藥適當性者，不在此限。此處之「符合當時醫學原理及用藥適當性者」需依照衛生署授食字第1001403071號令所規範的補充內容，如：應符合十大醫藥先進國家已經核准之適應症、臨床診治指引、以及廣為臨床書籍所收載為治療可選用藥物 (drugs of choice) 並符合醫學常規等。不當的開立或是使用 off-label use 之藥品，對於醫師以及病人都沒有益處，因此醫師在開立處方時，在經過專業判斷後，應依前開立原則，謹慎評估其效益及風險，並充分告知病人，取得其同意始得使用，以避免發生醫療爭議。

三、常見的藥害救濟案例

根據1999年至2017年的資料顯示，台灣的藥害救濟案例中，以下幾種藥物較為常見，分別為：allopurinol (242件)、phenytoin (149件)、carbamazepine (123件)、抗結核病用藥 (108件) 及非類固醇類抗發炎藥 (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug，NSAID) 等為主，此外，服用藥品後發生的藥物不良反應又以皮膚及皮下組織疾患最為常見，占所有症狀的67.04%¹⁰。在這一類藥品中，又以 carbamazepine 的案例較具有代表性。Carbamazepine 為主要用於治療癲癇、三叉神經痛的藥物。依一份對於2002年健保門診申報檔進行的統計，只有約38%的 carbamazepine 處方用於核准適應症，其中又以醫學中心佔34.04%為最多，其次為區域醫院31.48%¹¹。對於 carbamazepine 如此普遍的 off-label use 使用，進而使其罕見的副作用史蒂文強森症候群 (Stevens-Johnon syndorme) 的問題被凸顯而出。此種疾病為一種致命性的藥物過敏反應，患者皮膚與黏膜會出現大範圍潰瘍、壞死，嚴重者會死亡，致死率約為一到四成。事實上，這類副作用在攜帶有 HLA-B 1502基因的病人發生的機率較高，且台灣目前約有5%的人口帶有此種過敏基因。因此，健保局於2011年也針對此現象將 HLA-B 1502基因的篩檢納入健保，以期能減少此類型藥害發生的機會¹²。

伍、結論

Off-label use 的使用已經越來越廣泛，並在彌補了一部分醫療體系不足的同時，也勢必會不斷浮現出許多新的問題。如何謹慎的評估新的臨床知識，以及避免其衍生的相關疾病，應得到相當的重視。在治療上，應盡可能的讓病人對於整個計畫有所瞭解，而對於問題的處理，如：藥害救濟，也應盡可能的提供各種管道的資訊。此外，隨著醫藥的進步越來越快速，對於相關藥品的使用方法可能也會不斷的有所改變。而藥師作為一個醫療體系中對於藥品有相當專業的一員，我們也應持續的關心類似的訊息，以期能提供給病人一個安全的用藥環境。