摘要
困難梭狀桿菌感染是使用抗生素後引起腹瀉的原因之一，症狀從輕度腹瀉到偽膜性腸炎，甚至死亡，治療困難梭狀桿菌感染，首先須盡快停用不必要之抗生素使用，並給予適當之抗生素治療，如：vancomycin、metronidazole、fidaxomicin 等。目前證據顯示，fidaxomicin 的治療成效優於 vancomycin，但仍有病人無法獲得緩解，甚至是發生復發，藉由本文提供相關治療的進一步認識，以供臨床參考選擇。
關鍵字：困難梭狀桿菌、抗生素相關腹瀉、vancomycin、fidaxomicin、Clostridium difficile、Antibiotics-associated diarrhea
壹、前言
抗生素引起的腹瀉 (Antibiotics-associated diarrhea；AAD) 是一種因抗生素所導致的腸胃道副作用，起因為腸腔內高濃度抗生素破壞腸道正常菌種生長與代謝功能，導致病態性菌種過度增長，引發滲透型腹瀉、分泌型腹瀉或出血型腹瀉等，有25%的病人在抗生素使用後5-7天內就會發生，多數只是輕微腹瀉，停止使用抗生素數天後，就可達到緩解，但仍有少數病人因為正常菌種被嚴重破壞，導致正常抵抗移生能力喪失，伺機性病原菌，例如困難梭狀芽孢桿菌 (Clostridium difficile) 進而大量增生，甚至出現偽膜性腸炎等嚴重症狀1，而需要積極治療。
貳、流行病學
目前台灣地區並沒有大規模的流行病學調查，僅各個醫院短時間內的調查報告。根據台大醫院於2003年9月到12月之間，在其院內兩個感染科病房及六個加護病房的調查顯示，接受抗生素治療的病人中，發生抗生素相關的腹瀉的比例為每100個抗生素使用的人日，就有一例出現，其中與困難梭狀桿菌相關，佔了12.5%3。成大醫院則於2007年1月到2008年5月之間，全院調查則顯示，每十萬個住院人日，平均發生42.6例困難梭狀桿菌感染，獨立分析加護病房部分則發現，每十萬個住院人日，高達110.6例的發生率4。了解到隨著抗生素的高使用率，發生比例也隨之上升。
參、致病機轉
困難梭狀芽孢桿菌是一種會產生孢子的厭氧性革蘭氏陽性桿菌，在體外環境下，不受熱、酒精、清潔液等破壞，體內環境亦不受正常菌種及胃酸影響，主要藉由糞口途徑 (fecal-oral route) 移生至腸道，並產生兩種毒素，分別為毒素A (腸毒素；enterotoxin A) 及毒素B (細胞毒素；cytotoxin B)，其中，以毒素B所產生的細胞毒性最為嚴重。毒素A會附著在腸細胞膜的刷狀邊緣，刺激活化巨噬細胞與肥大細胞釋放發炎物質，破壞腸道組織的細胞壁，導致腸道滲透性增加引發腹瀉。毒素B則是引起結腸上皮細胞的裂解，造成腸黏膜受損，引發結腸炎，隨著結腸結炎惡化進展、化膿性與壞死性的碎屑堆積，進而形成更嚴重的潰瘍，導致偽膜性結腸炎發生2。
肆、危險因子
近期內曾接受廣效型抗生素 (broad-spectrum antibiotics) 治療者，尤其是使用氟奎諾酮類 (fluoroquinolones)、頭孢菌素類 (cephalosporins) 等是最容易引發困難梭狀芽孢桿菌的危險因子。此外，大於65歲的老年族群、帶有嚴重疾病者、長期使用胃酸抑制劑、接受胃腸道手術者、置放鼻餵管者、長期住院者，這些也都是潛在性高危險族群2。
伍、臨床表徵
臨床上，困難梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉 (Clostridium
difficile associated diarrhea；CDAD)
從無症狀移生到輕微無併發症的腹瀉，甚至進展到嚴重腹瀉，引發偽膜性結腸炎 (pseudomembranous
colitis)、毒性巨結腸症 (toxic megacolon)
等，均有可能，有些病人可能因此而出現敗血症，甚至死亡 (表一)。
表一 困難梭狀芽孢桿菌引起腹瀉的臨床症狀2
陸、診斷原則
困難梭狀芽孢桿菌引起的腹瀉診斷原則，除了依據病人的臨床表徵與症狀為主外，目前最主要的診斷方式，仍以細菌培養暨毒素測試為主，確認是否有毒素形成。將病人的糞便檢體於厭氧環境下培養出困難梭狀芽孢桿菌菌落，再檢測其菌落是否產生毒素，此項檢驗雖然對於腸道菌叢的流行病學以及藥敏的試驗最為重要，但需要48小時以上才能得到初步結果，因此無法即時診斷。
若要進一步確認是否已出現偽膜性結腸炎，必須利用內視鏡檢查。於內視鏡檢查下，如果看到偽膜 (pseudomembranes)
產生即可確診，對於困難梭狀桿菌引起之感染的診斷，偽膜具有相當高的特異性
(圖一)5。但有研究指出在此類病人中，仍有部分病人在內視鏡下是看不到偽膜產生。
圖一 A左為箭頭所指白色偽膜，A右為偽膜黃色整片環繞腸壁黏膜；B為正常腸道，可清楚看到血管紋路5
柒、治療原則
凡出現症狀者，需先停止使用懷疑引起困難梭狀芽孢桿菌之抗生素，讓腸道內益生菌叢有機會回復，若無法停用，則建議依微生物培養之結果，盡量改選擇非廣效型抗生素 (narrow-spectrum antibiotics)。抗腸蠕動藥物 (antimotility agents) 與鴉片類藥物因抑制腸道蠕動，延長糞便在體內停留時間，反而容易導致病人出現腸梗塞，故也不建議使用於此類病人身上。病人若因嚴重腹瀉而出現脫水及電解質不平衡現象，也應適度補充水分及電解質。困難梭狀芽孢桿菌的治療考量，主要取決臨床症狀的嚴重度與復發情況，過去首選抗生素為 metronidazole 及口服 vancomycin。隨著藥物的研發，美國食品藥物管理局 (FDA) 於2012年核准 fidaxomicin 使用於此類病人。美國感染症學會與健康照護流行病學會 (IDSA/SHEA)6於2017年也針對不同嚴重程度進行相關的治療建議更新 (表二)。
表二 IDSA/SHEA 對於困難梭狀芽孢桿菌治療之建議9
一、抗生素治療
（一）Metronidazole
Metronidazole 以口服方式給予時，幾乎可快速完全吸收，之後再經由腸道再被分泌出來。但腸道中的分泌量，則視病人是否有腹瀉而有不同；水瀉病人糞便中的 metronidazole 濃度，可達9.3 mcg/g，但成形糞便中濃度反而較低，僅有1.2 mcg/g7。當 metronidazole 以針劑方式給予時，糞便濃度幾乎是等同或是高於口服方式給予。一般 metronidazole 治療療程為10-14天，常見副作用是腸胃道不適，不過感染困難梭狀芽孢桿菌的病人難以判斷是疾病或藥物因素所造成。
（二）Vancomycin
一項小型隨機分派研究，共收納30名無症狀型困難梭狀芽孢桿菌感染病人，每天口服 vancomycin 125 mg 四次，連續給予10天，研究結果發現，vancomycin 在糞便中的濃度可高達1000 mcg/g，即使病人開始出現腹瀉症狀，亦不影響糞便中的濃度8。
一項雙盲、隨機分派試驗，共收納172名8周內有使用過抗生素療程，且確診為困難梭狀桿菌感染之病人，分別連續10天，每天給予 vancomycin 125 mg 四次與 metronidazole 250 mg 四次，評估兩藥對於困難梭狀桿菌感染之療效，結果發現，臨床診斷為輕度困難梭狀桿菌感染者，兩組的治癒率並無顯著差異 (98% vs. 90%, P < 0.36)，但重度困難梭狀桿菌感染者，vancomycin 組則明顯優於 metronidazole組 (97% vs. 76%, P < 0.02)。不良反應部分，兩組分別有一位病人於治療期間出現噁心症狀9。
Vancomycin 基本療程為10-14天，視病人臨床症狀嚴重程度延長治療天數，由於口服方式幾乎不會被腸胃道吸收，所以罕有腎或耳神經毒性。
（三）Fidaxomicin
Fidaxomicin (Dificid) 於2011年5月開始被 FDA 核准使用於困難梭狀芽孢桿菌治療，類似巨環類 (macrocyclic) 的抗生素，主要是透過抑制困難梭狀芽孢桿菌的 RNA，阻斷蛋白質合成，進而達到殺菌作用。經口服後，不會被吸收到血液中，而是以高濃度狀態存於糞便中。
兩項多中心三期隨機分派研究，共納入1,164名糞便檢測出毒素且已出現腹瀉症狀病人，分別連續10天，每天給予 fidaxomicin 200 mg 兩次與 vancomycin 125 mg 四次，評估 fidaxomicin 之療效，結果顯示，在第12天觀察到持續性腹瀉降低37% (相對危險比為0.63，95%信賴區間：0.40-0.98，P = 0.037)，死亡率部分，fidaxomicin 組亦明顯較 vancomycin 組改善 (1.2% vs. 2.9%, P = 0.06)10。
歐洲一項隨機分派研究，共納入364位60歲以上並且確診困難梭狀芽孢桿菌的病人，評估 fidaxomicin 以延長脈衝方式給藥 (extended-pulsed；第1-5天給予200 mg BID，第六天OFF，第7-25天200 mg QOD) 之療效及安全性，研究結果發現，療程結束後 fidaxomicin 組的臨床治癒率比 vancomycin 組來得高 (70% vs. 59%, P = 0.03)，另外，在90天內的復發率比較上，fidaxomicin 組亦明顯優於 vancomycin組 (9% vs. 19%, P = 0.0007)，而不良事件反應則無顯著差異 (67% vs. 71%)11。
經上述研究發現，無論是何種給藥方式，fidaxomicin 在治療困難梭狀桿菌感染上，均顯著優於 vancomycin，但延長脈衝方式的治療效果是否優於常規方式，未來仍須進一步臨床研究佐證。
二、單株抗體 (Monoclonal antibody)
第一次發生困難梭狀桿菌感染病人，即使給予適當的抗生素治療，仍有20%的復發情形出現，若曾經發生兩次復發者，以後復發率則高達65%。目前對於復發原因仍不明確，一般認為與病人腸道內正常菌叢無法恢復以及可能仍有困難梭狀桿菌孢子存在有關，導致病人免疫力較差時，無法抵抗困難梭狀桿菌感染12。
Bezlotoxumab (Zinplava) 於2016年10月開始被 FDA 核准使用於18歲以上且正在接受抗生素治療之高復發風險病人，是人類 IgG1單株抗體，主要是去結合困難梭狀桿菌產生的B毒素，並將其中和掉，降低毒素對腸壁的損傷與減少發炎。建議使用方式為使用抗生素治療困難梭狀桿菌感染期間，以每公斤給予10 mg 方式輸注60分鐘。
兩項多中心三期隨機分派研究，共納入2,655名正在接受抗生素治療之困難梭狀桿菌感染病人，評估 bezlotoxumab 之療效及副作用，結果顯示，bezlotoxumab 組與安慰劑組相比，均有較佳的臨床反應出現，不論是12週內再復發率發生 (16.5% vs. 26.6%, P < 0.0001)，還是持續治癒率 (rate of sustained cure)(64% vs. 54%, P = 0.0001) 部分，而不良事件反應部分，兩組之間並無顯著差異 (62% vs. 61%)。Bezlotoxumab 常見的副作用有噁心及腹瀉等13。
三、移植治療
糞便微生物移植 (Fecal microbiota transplantation；FMT) 是指將健康成年人的糞便懸浮液經由大腸內視鏡灌入病人的腸胃道或大腸內，藉此取代原來不健康的微生物菌叢，建立正常菌叢後，改善困難梭狀桿菌引起之腹瀉與發炎情形6。
2014年 Cammarota G 等人提出系統性回顧，總共收納536名確診困難梭狀芽孢桿菌感染並接受糞便移植的病人，結果發現有87%的病人僅接受一次移植手術，即可獲得治癒，亦無出現不良現象14。
四、其他治療方式
（一）益生菌 (Probiotics)
困難梭狀芽孢桿菌引發腹瀉的病因為長期使用抗生素後，導致腸道內缺乏多樣性菌叢，故有研究認為給予益生菌，應可增加腸道內菌叢的多樣性，進而改善腹瀉症狀。
2012年 Hempel S 等人提出綜合性分析，共回顧82個隨機對照試驗，其中63個是納入已出現抗生素引起腹瀉症狀的受試者，共11,810名，觀察益生菌改善抗生素引起腹瀉之臨床效益，發現實驗組給予益生菌合併治療後，與對照組相比，可以明顯改善抗生素引起腹瀉之症狀 (相對危險比為0.58，95%信賴區間：0.50-0.68, p < 0.001)15。
臨床實務上，雖然對於益生菌使用於此類病人的效益，一直都是備受爭議，但仍有一些小型研究或案例報告提出成功結果，故臨床症狀無法藉由抗生素治療達到緩解情況下，或許仍可考慮合併使用益生菌，改善腸道菌叢，減輕腹瀉症狀。
（二） 免疫球蛋白 (Intravenous immune globulin；IVIG)
有研究發現困難梭狀桿菌感染後，症狀的嚴重程度，取決於人體的免疫能力，故有案例報告提出靜脈注射免疫球蛋白，可有效緩解症狀。但2007年 Juang P 等人提出回溯性分析，共收納79名毒素檢測為陽性結果並接受抗生素治療，且臨床判斷為重度症狀之病人，免疫球蛋白組患者 (n = 18) 靜脈注射接受單一劑量200-300 mg/kg，對照組患者 (n = 61)則只給予抗生素治療，結果發現無論是死亡率、延長住院天數 (25.1±18 vs. 32.9±33, P = 0.57) 等均無顯著差異16。
捌、總結
困難梭狀桿菌感染的治療藥物，現階段仍然以 metronidazole 與 vancomycin 為主，但隨著研究的進展，fidaxomicin 的使用率也開始逐漸增加。經治療後，仍有極少數病人，無法完全治癒，甚至於日後出現復發情形，為避免這些現象的發生，除了考慮延長治療期間外，也應著重預防勝於治療的觀念，避免非必要之抗生素使用，以減少困難梭狀桿菌感染的發生。此外，益生菌和免疫球蛋白，在治療少數個案時有正面療效，但實際的臨床療效，仍需大規模且更完善之研究證實。
The Introduction of Medicine Treatment for
Clostridium Difficile
Pei-Fei Liao, Chien-Hui Chan
Department of Pharmacy, Taipei Tzu Chi Hospital,
Buddhist Tzu Chi Medical Foundation
Abstract
Clostridium difficile is the cause of diarrhea after using antibiotics. Symptoms range from mild diarrhea to pseudomembranous colitis and even death. Treatment of Clostridium infection is discontinuation of the inciting antibiotic agents and use of unnecessary antibiotics, likes vancomycin, metronidazole, fidaxomicin. Although current evidence shows that the fidaxomicin was superior to vancomycin, some patients cannot get relief, even recurrence. The purpose of this article is to provide further knowledge of relevant treatments for clinical selection.
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