摘要

帶狀疱疹疫苗已被證實可降低帶狀疱疹的發生風險及改善帶狀疱疹後神經痛。疫苗接種可減少高齡病人的疾病負擔及併發症。活性減毒帶狀疱疹疫苗被核准用於預防 ≥ 50歲免疫功能正常的成人帶狀疱疹。然而數個活性減毒疫苗的臨床試驗證實其在高齡族群中效果較差，且療效隨著時間的推移而減弱。Shingrix 是新型帶狀疱疹疫苗，為非活性重組次單位疫苗於2017年10月獲 FDA 批准用於預防帶狀疱疹。本文將論述兩種疫苗的療效與安全性及美國疫苗接種諮詢委員會最新發布的帶狀疱疹接種建議事項。

關鍵字：帶狀疱疹疫苗、recombinant zoster vaccine、zoster vaccine live、Shingrix

壹、前言

感染水痘-帶狀疱疹病毒 (varicella-zoster virus；VZV) 在臨床上會導致兩種不同的疾病。

初次感染造成的疾病稱做水痘 (varicella；chickenpox)，以全身出現水泡樣皮疹、發燒及疲倦等為其特徵，痊癒後 VZV 潛伏在感覺神經元中，隨者年齡增長、免疫力降低或受損 (如罹患惡性腫瘤)、使用免疫抑制療法或是壓力大等風險因子，皆有可能重新激活 VZV 而導致帶狀疱疹 (shingles, herpes zoster；HZ) 的形成，其症狀通常於身體的一側出現疼痛、水泡樣的皮疹，嚴重者可能會發生其他的併發症，例如帶狀疱疹後神經痛 (postherpetic neuralgia；PHN)、血管病變 (vasculopathy)、腦膜腦炎 (meningoencephalitis) 等¹。

接種疫苗可能是預防疾病及其潛在併發症的關鍵，原先已有使用的是活性減毒帶狀疱疹疫苗 (zoster vaccine live；ZVL；Zostavax)，為2006年經美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration；FDA) 核准用於預防 ≧ 50歲成人之 HZ 及 PHN。然而長期追蹤的研究顯示接種六年後疫苗的有效性 < 35%，且用於 ≥ 60歲的臨床試驗中顯示隨著年齡增加療效降低²。

重組帶狀疱疹疫苗 (recombinant zoster vaccine；RZV；Shingrix) 是另一個新的選擇，屬於非活性的重組疫苗 (herpes zoster subunit vaccine；HZ/su)，於2017年10月由 FDA 核准用於預防 ≧ 50歲成人之 HZ²。目前研究已證實 RZV 比 ZVL 對高風險的老年族群更有療效，且非減毒疫苗較適用於免疫抑制的病人。雖然目前長期追蹤的數據仍不足，但免疫反應可提升至六年內³。美國疫苗接種諮詢委員會 (Advisory Committee on Immunization Practices；ACIP) 也建議使用 RZV 優於 ZVL 在預防帶狀疱疹及相關併發症²。雖然目前 RZV 在台灣未上市，但隨著高齡社會的發展，帶狀疱疹的復發機率隨之增加。本文將論述兩者的組成及使用方法，比較臨床療效、不良反應及相關注意事項，以提供醫療人員作為預防疾病上的參考。

貳、疫苗組成及使用方法

ZVL 為活性減毒疫苗，與水痘疫苗相同病毒株 (Oka/Merck)，但強度大於14倍。藉由增強T細胞對 VZV 的免疫反應來達到預防效果。每劑0.65 mL，泡製後應於30分鐘內施打完畢，採皮下注射於上臂三角肌，接種一劑即可⁴。RZV 是非活性的重組次單位疫苗，由重組 VZV 表面糖蛋白 E (glycoprotein E；gE) 抗原及 ASO1B 懸浮液所組成。gE 是由 VZV 感染的細胞產生的最多的糖蛋白，作用是誘導抗體及 CD4 -T細胞反應。ASO1B 則是由 MPL (3-O-desacyl-4'-monoophosphoryl lipid A) 及從皂樹 (Quillaja saponaria Molina) 提取的皂苷 QS-21所組成。MPL 為類鐸受體4致效劑 (Toll-like receptor-4 agonist)，而 QS-21增加樹突細胞 (dendritic cell) 對抗原的吸收與滯留，兩者合用有協同作用，可產生干擾素γ (interferon-gamma；IFN-γ) 來增強免疫反應。整體而言，ASO1B 的主要作用為誘導抗原特異性抗體 (antigen-specific antibodies) 和特異性 CD4細胞 (specific CD4 cells) 的產生^5-7。每劑包含0.5 mL 的50 μg gE 及0.5 mL 的50 μg MPL 和50 μg QS-21，泡製後應於6小時內施打完畢，採肌肉注射於三角肌，須接種兩劑，期間隔為2-6個月⁴。如果兩劑之間被中斷或延遲時間則不需重新再施打第一劑。但若是兩劑間隔 < 4週，則應再重複施打第二劑。無論是有帶狀疱疹病史或是先前有接種過 ZVL 疫苗者，接種 RZV 一樣需注射兩劑療程³。

參、臨床試驗結果

評估 ZVL 疫苗療效的主要試驗為 SPS (Shingles Prevention Study) 和 ZEST (Zostavax Efficacy and Safety Trial)⁴，評估 RZV 疫苗的是 ZOE-50 (Zoster Efficacy Study in Adults 50 Years of Age or Older)⁸ 及 ZOE-70 (Zoster Efficacy Study in Adults 70 Years of Age or Older)⁹，以上皆為第三期隨機雙盲、安慰劑對照試驗，研究結果比較 (表一)。收案對象須皆無 HZ 病史及未接種過 HZ 疫苗者。

表一 帶狀疱疹疫苗療效比較^4,8-9

表二 重組帶狀疱疹疫苗在特殊族群的臨床試驗

肆、特殊族群臨床試驗結果

考量藥品上市後病人的多樣化與個別性，尤其在特殊族群是否建議施打疱疹疫苗，是困難的課題，表二中列出目前在特殊族群進行的臨床研究結果。過去曾接種過 ZVL 的病人，目前臨床研究是評估相隔五年後安全性及免疫原性，較短的間隔尚無數據佐證，但因 ZVL 在70歲以上的病人療效較低，間隔時間可考慮縮短¹⁴。

伍、不良反應及注意事項

接種 RZV 常見副作用包括注射部位不適和全身反應 (systemic reactions)。其注射部位不適常見疼痛、發紅及腫脹，與 ZVL 相似。全身反應則包括肌肉疼痛、疲倦、頭痛、發抖及發燒等¹。不良反應大多是輕度或中度且時間短暫，約1-3天就能緩解，不會影響接種第二劑的意願。依據 CDC 建議指南，先前接種過任何疫苗或對疫苗成分有發生嚴重過敏反應者不可施打 RZV，與其他成人疫苗可在不同的部位同時接種。目前已有研究證實 RZV 與四價流感疫苗同時施打，不會相互干擾免疫反應及安全性。與其他疫苗 (例如肺炎鏈球菌、破傷風疫苗等) 共同接種的臨床試驗正在進行中¹⁴。

急性疱疹病毒復發期須延遲接種，延遲至急性期結束且症狀消失。患有慢性疾病 (例如，慢性腎衰竭，糖尿病，類風濕性關節炎和慢性肺病) 的成年人應該接受 RZV。與 ZVL 相同，ACIP 建議在使用低劑量免疫抑制劑 (< 20 mg/day prednisone 或同等劑量的吸入或外用類固醇) 或從免疫功能低下的疾病中康復者可接受 RZV。但免疫功能低下或使用中高劑量免疫抑制劑的病人，在療效試驗 (ZOE-50、ZOE-70) 中為排除對象，缺乏臨床數據支持，ACIP 未提出相關建議¹⁴。

陸、結語

ZVL 及 RZV 皆為 FDA 核准用於預防 ≧ 50歲成人之 HZ，兩者略有差異。ZVL 只需接種一劑，然而在年齡 ≧ 70歲療效僅有約38%，且接種6年後的療效 < 35%。RZV 需注射兩劑，在年齡 ≧ 70歲療效為91.3% (兩個臨床試驗的彙整數據)，預防 PHN 為88.8%，但尚需長期的臨床研究評估。根據臨床研究的結果，ACIP 針對疱疹疫苗發布三項建議：一、建議年齡 ≧ 50歲，免疫功能正常的成人接種 RZV。二、建議施打過 ZVL 之免疫功能正常的成人再接種 RZV。三、優先使用 RZV¹⁴。

然而目前 RZV 尚未在台灣上市，僅有 ZVL 供使用。考量 HZ 的好發年齡及 HZ 對健康狀態的影響，建議50歲以上無免疫不全或禁忌症的成人，不論是否有水痘或帶狀疱疹病史皆接種 ZVL。施打疱疹疫苗可有效預防 HZ，但非絕對不會發生帶狀疱疹。若發現感染者，及早就醫治療，以提高治療效果，減少後遺症的發生。

New Insights of Herpes Zoster Vaccines

Yi-Hsuan Tsai, Ai-Yu Yang
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital,
Kaohsiung Medical University

Abstract Herpes zoster (HZ) vaccination has been shown to decreases the risk of developing herpes zoster and postherpetic neuralgia. Vaccination against HZ has reduced HZ disease burden and complications in older adults. Zoster Vaccine Live (ZVL), is licensed for the prevention of herpes zoster in immunocompetent adults aged ≥ 50 years. However several clinical trials of ZVL has been shown to be less effective in older age groups and its efficacy wanes over time. Shingrix, the new herpes zoster vaccine is an adjuvanted recombinant subunit vaccine that was approved by the Food and Drug Administration in October 2017 for the prevention of herpes zoster. The purpose of this article is to review the efficacy, and safety data for two types of HZ vaccines, and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recommending for the prevention of herpes zoster.

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