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Vol. 35 No.4
Dec. 31 2019
中華民國一○八年十二月卅一日出版

Bromocriptine治療中樞性高熱案例


臺北市立聯合醫院藥劑部藥師 陳如慧、陳怡靜、陳立奇
臺北市立聯合醫院和平婦幼院區藥師 林勵之、方喬玲

摘要

發燒 (fever) 或高熱 (hyperthermia) 為許多疾病的表徵,其致病因子可區分為感染性及非感染性,治療體溫過高的關鍵在於精確的診斷,並針對致病因子進行治療。中樞性高熱 (central hyperthermia, CHT) 屬於非感染性原因,係因中樞神經系統病變,導致下視丘體溫調節中樞損害,散熱機制遭破壞後出現的異常發熱反應,通常診斷較困難,需先排除其他可能造成體溫上升的原因。治療上,給予傳統的退燒藥物可能無法有效控制體溫,有研究報告指出 bromocriptine 可用於治療中樞性高熱。本案例即討論疑似腦中風造成腦部受損,影響中樞體溫調節功能之中樞性高熱個案,因發生難以控制的體溫上升情形,疑似為中樞性原因所致,使用 bromocriptine 治療後,體溫控制趨於穩定,後續因出現感染跡象及體溫升高的情形,給予抗生素治療後體溫恢復正常,但在病人停用 bromocriptine 後,體溫即又上升。本案例入院前期,尚未有感染問題前,bromocriptine 的使用對於中樞性原因引起的體溫上升似有某個程度的幫助,但入院後期因合併有感染症,無法排除體溫升高與感染之相關性,其作用及影響仍待評估。

關鍵字:中樞性高熱、發燒、bromocriptine、central hyperthermia

壹、前言

體溫上升是住院病人常見的問題,根據機轉的不同,又可區分為發燒及高熱。發燒係指體內有發炎反應時,藉由免疫系統分泌多種細胞激素,作用於下視丘體溫調控點 (hypothalamic set point),使體溫升高超過正常的每日變化,人體會覺得寒冷,出現寒顫 (shivering) 現象。高熱係指中心體溫升高,但下視丘體溫調控點未受影響,引起的原因包含中暑、藥物作用或腦部損傷產生的病變等。病人於臨床初期測得體溫上升,可能無法立即區分發燒或高熱,故以下描述統稱發燒。

發燒或高熱的原因分為感染性及非感染性,感染性原因如:肺炎、泌尿道感染等,中風病人的發燒現象通常與感染有關1,2。非感染性原因如:中樞神經受損 (如:腦出血及持續性癲癇等)、內分泌病變、抗精神藥物惡性症候群 (neuroleptic malignant syndrome, NMS)、惡性高熱症 (malignant hyperthermia, MH) 及藥物熱 (drugs fever)。

發燒原因的鑑別、治療及追蹤是重要的,若不當使用抗生素,可能產生藥物副作用、多重抗藥性微生物 (multi-drug resistant organism, MDRO) 等3,4;在加護病房,至少有二分之一的發燒反應是因為感染所造成的5,6,另有文獻指出,加護病房之中風病人,有33%的發燒反應無感染症狀7,8

依據多數相關研究案例,中樞性高熱的定義為:體溫上升至超過38.3˚C,並排除其他引起發燒的原因7,8。可能引起中樞性高熱之原因包括:藥物的使用或停用、靜脈栓塞、輸血反應等3,4。中樞性高熱之特性為:發生快速、溫度高,有明顯的溫度波動,對於退燒藥的反應差,治療的選擇上,可投予 bromocriptine 或 baclofen,同時考慮使用表面或血管內等物理降溫方法9,10

本案例報告為疑似腦栓塞造成腦部受損之中樞性高熱,針對病人住院期間,使用 bromocriptine 治療中樞性高熱進行討論,並探討病人發燒及用藥等各項因素。

貳、案例報告

45歲男性 (身高169 cm,體重73.35 kg),過去病史有 G6PD (Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase) 缺乏症、痛風與高血壓,家族有中風病史,2018年5月因暈眩、嘔吐至某醫學中心就醫,診斷為腦幹栓塞、基底動脈閉塞 (basilar artery occlusion, BAO) 之閉鎖症候群 (locked-in syndrome),故給予靜脈注射 tPA (tissue-type plasminogen activator) 治療並進行血管內血栓移除 (endovascular thrombectomy),住院期間依賴呼吸器。

2018年8月16日轉院至某區域醫院呼吸照護病房治療,出現高燒情形 (當日最高體溫達39.8˚C),腦部磁振造影 T2 FRFSE、TOF、ADC 及 DWI 影像表現為基底動脈無血流所造成之右側橋腦慢性缺血性中風 (圖一),疑似因腦損傷造成腦幹體溫調節中樞異常所引起的中樞性高熱,嘗試投予 bromocriptine 2.5 mg 1 tab PO BID 治療,同時給予 acetaminophen 500 mg 1 tab PO Q6H 及 ibuprofen 400 mg 1 tab PO STAT。8月17至18日病人體溫恢復正常,8月19日體溫上升 (當日最高至39.8˚C),根據8月18日痰液細菌培養結果為 Acinetobacter nosocomialis,8月19日投予抗生素 ceftazidime 0.5 gm 2 vial IV Q8H 及 sulfamethoxazole 400 mg/trimethoprim 80 mg 2 amp IV infusion 90min. Q12H。8月20日體溫恢復正常,8月21日體溫輕微波動 (當日最高至38.8˚C),嘗試調整 bromocriptine 2.5 mg 頻次為 Q8H 並持續投予,8月23日體溫上升 (當日最高至39.3˚C),8月24至26日病人體溫控制尚為穩定。

8月28日病人因心跳停止伴隨紫紺症狀轉入加護病房,因發燒且生化檢查值 WBC、Neut、CRP 及 PCT 異常,出現感染徵候,開始投予經驗性抗生素 piperacillin 2 gm/tazobactam 0.25 gm 1 vial IV infusion > 30 min. Q6H 及 teicoplanin 400 mg 1 vial IV QOD,9月3日痰液細菌培養結果為 Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae,9月4日調整抗生素為 ertapenem 1gm 1 vial IV infusion > 30 min. QD,後續病人體溫恢復正常,於9月3日起停用 bromocriptine,並於9月7日轉院。病人住院期間生命徵象 (圖二)、相關生化檢驗值 (表一)、用藥 (表二)。

圖一 病人腦部磁振造影

圖為磁振造影發現,A 圖為 T2 FRFSE 矢狀切面中可見橋腦及延髓處有中風損傷 (如箭號所指),B 圖為 TOF 軸向面可見基底動脈無血流 (如箭號所指),C、D、E 圖分別為 T2FRFSE、ADC 及 DWI 軸向切面可見右側橋腦延髓腳有中風跡象 (如箭號所指)。

圖二 病人住院期間生命徵象



表一 病人住院期間相關生化檢驗值



表二 病人住院期間用藥



參、討論

病人轉入當日出現高燒情形,但感染相關生化檢查值正常,因此初期排除感染引起的發燒,而發燒的原因除了感染外,尚有其他非感染的原因如:抗精神藥物惡性症候群、惡性高熱症或藥物熱等,但,依據用藥紀錄得知病人未使用抗精神藥物,且病人 creatinine kinase 正常,本案排除上述非感染性原因,故懷疑為中樞性原因引起的體溫上升。

由腦血管疾病所引起中樞性高熱,相較於腦梗塞,出血性腦血管病變有較高的發燒機率1。多數因腦中風引起中樞性高熱的病人,會在一日內體溫上升至39˚C以上,其中以腦幹出血 (brain stem hemorrhage, BSH) 及被核丘腦出血 (putamino-thalamic hemorrhage, PTH) 之出血性腦病變較常見,基底動脈閉塞之梗塞性腦病變較少見11;本中樞性高熱案例屬於較少見的基底動脈閉塞之缺血性腦中風病人。

Bromocriptine 為D2 受體作用劑,作用於大腦紋狀體 (corpus striatum) 及下視丘12,可抑制泌乳素,用於抑制生理性泌乳或治療病理性乳漏症狀,因具有 dopaminergic 作用,亦可用於治療巴金森氏症。Bromocriptine 用於治療中樞性高熱,屬於適應症外藥品使用 (off-label use),目前尚無明確使用劑量,但有相關案例報告的起始劑量為0.025 mg/kg BID,再依臨床反應調整至0.05 mg/kg TID13,本案例使用的劑量為 bromocriptine 2.5 mg 1 tab BID 6天 (8/16-8/21),後續調整為 Q8H (8/22-9/2),均介於文獻案例使用之劑量區間。Baclofen 雖然也被指出能用於治療中樞性高熱,但因具有嗜睡、疲倦及肌肉無力等中樞神經抑制的副作用,不建議用於呼吸器依賴病人。

病人8月16日轉入區域醫院時出現高燒情形,但生化檢查值 WBC、Neut、CRP 皆正常,初期排除感染引起的發燒,疑似因腦部受損引起的中樞性高熱,故嘗試投予 bromocriptine 2.5 mg 1 tab PO BID 治療。當體溫輕微波動,嘗試變更 bromocriptine 頻次,由 BID 調整為 Q8H,病人體溫控制趨於穩定,且維持正常體溫的連續天數有增加的趨勢,自變更頻次前的1-2日 (體溫維持35.4-37.4˚C),增加為變更後的3-4日 (體溫維持35-37.5˚C)。病人於8月28日經急救後轉入加護病房,生化檢查值 WBC、Neut、CRP 及 PCT 出現異常,顯示有感染情形,8月29日開始投予經驗性抗生素 piperacillin 4 gm/tazobactam 0.5 gm 1 vial IV infusion > 30 min. Q8H,病人 Scr 升高、eGFR 降低,腎功能變差,經照會感染科醫師後調整劑量為 piperacillin 2 gm/tazobactam 0.25 gm 1 vial IV infusion > 30 min. Q6H。本個案在使用 bromocriptine 治療的中期,因體溫突然升高及後續痰液細菌培養結果呈現陽性,投予抗生素治療後,體溫恢復正常,顯示無法排除感染性因素引起的體溫變化。

快速及精準的診斷,可避免不必要的抗生素使用12,根據多變量分析研究指出,中樞性高熱與感染性發燒的鑑別診斷應包含:一、菌株培養;二、胸部X光;三、蜘蛛膜下腔出血 (subarachnoid hemorrhage, SAH) 或腦室內出血 (intraventricular hemorrhage, IVH) 或腫瘤的診斷;四、住院72小時內出現發燒的情形,若排除感染引起的發燒,可考慮停用抗生素7。本案例胸部X光無浸潤現象,無蜘蛛膜下腔出血、腦室內出血及腫瘤診斷,入院72小時內出現發燒情形,但因初期生化檢查並未呈現感染跡象,故未使用抗生素治療。後續細菌培養呈現陽性、生化檢查出現感染跡象,始投予抗生素治療。

本個案住院期間給予一般退燒藥物,無法有效控制體溫,觀察病人在維持最穩定體溫期間的用藥,皆包含 bromocriptine,無論是單獨給予或是同時併用抗生素;給予 bromocriptine 後,維持正常體溫之連續天數有增加趨勢;住院後期,bromocriptine 停藥後即出現波動幅度大的高燒現象 (最高達40˚C),推測本個案使用 bromocriptine 對於中樞性原因引起的體溫上升可能是有幫助的。

文獻指出 bromocriptine 可能有造成心臟相關疾病的風險14,雖然本案例病人之心臟生物指標 Troponin-I、creatinine kinase 及 CK-MB 正常,但住院期間出現心跳停止的情況,經評估後,於9月3日起停用 bromocriptine。病人住院期間體溫變化及相關用藥情況 (圖三)。

圖三 病人住院期間體溫變化及相關用藥情況

肆、結論

發燒的鑑別診斷需排除多種因素,對於難以解釋的體溫升高情形,若無法立即查明原因時,可嘗試尋找發熱、疾病及藥物間的因果關係。臨床上不明原因的發燒,可能非單一原因所致,因此治療上有時會遇到需要併用多種藥物的情形。

中樞性高熱發生的原因通常與腦部損傷有關,且持續高熱可能造成病人較差的預後15,因此,快速、精準的診斷及治療是必要的。本案入院前期尚未有感染問題前,可從溫度變化趨勢及相關檢驗數值觀察出,bromocriptine 的使用對於中樞性原因引起的體溫上升似有某個程度的幫助,但入院後期因合併有感染症,無法排除體溫升高與感染之相關性,其作用及影響仍待評估。

Bromocriptine 用於治療中樞性高熱,屬於適應症外藥品使用,目前尚未訂定明確使用指引及建議治療劑量,因此仍需更多的臨床研究及文獻發表來支持與證明。

 

Central Hyperthermia Treated with Bromocriptine: A Case Report

Ju-Hui Chen1, Li-Chih Lin2, Chiao-Ling Fang2, I-Chin Chen1, Lih-Chi Chen1
Department of Pharmacy, Taipei City Hospital1
Department of Pharmacy, Taipei City Hospital Heping Fuyoo Branch
2

Abstract

Fever or hyperthermia is a common sign of many diseases and the causes can be infective or non-infective. The key to treat hyperthermia is the combination of accurate diagnosis and effective treatment targeting the specific causing factor. Central hyperthermia (CHT) is usually non-infective, and associated with damages to the central nervous system, especially the failure of thermoregulatory pathway in hypothalamus. The diagnosis of CHT is a challenge, it must rule out other causes first. In terms of treatment, traditional antipyretic medication may be ineffective; however, studies had shown that bromocriptine can be used to treat central hyperthermia. In this case report, the patient had prior stroke with brain damage which affected his body temperature regulating system. Then he admitted to ICU and depended on ventilator. His body temperature was persistently high, and many attempts were made to lower his body temperature but in vain. Hence, non-infective CHT was suspected and bromocriptine was given. The patient’s body temperature was brought down to normal after bromocriptine treatment. However, the body temperature raised again with signs of infection so antibiotics were given and the temperature returned to normal again. His body temperature was elevated again after bromocriptine was discontinued due to the impact on the heart. In this case, bromocriptine seemed to have certain degree of effect on treating CHT during early hospitalization prior to infection; however, infection observed during later hospitalization that cannot be completely ruled out as a cause of fever. In short, the effect of bromocriptine on CHT may require more evidence and subsequent evaluation

參考資料:

1. Georgilis K, Plomaritoglou A, Dafni U, et al: An etiology of fever in patients with acute stroke. J Intern Med. 1999;246(2):203-9.

2. Roth EJ, Lovell L, Harvey RL, et al: Incidence of and risk factors for medical complications during stoke rehabilitation. Stoke. 2001;32(2):523-9

3. Morales-Ortiz A, Jimenez-Pascual M, Perez-Vicente JA, et al: Fever of central origin during stroke. Rev Neurol. 2001;32(12):1111-4.

4. Thompos HJ, Tkacs NC, Saatman KE, et al: Hyperthermia following traumatic brain injury: a critical evaluation. Neurobiol Dis. 2003;71(4):163-73.

5. Kilpatrick MM, Lowry DW, Firlik AD, et al: Hyperthermia in the neurosurgical intensive care unit. Neurosurgery. 2000;47(4):850-6.

6. Rabinstein AA, Sandhu K: Non-infectious fever in the neurological intensive care unit: incidence, causes and predictors. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007;78(11):1278-80.

7. Hocker SE, Tian L, Li G, et al: Indicators of Central Fever in the Neurologic Intensive Care Unit. JAMA Neurol. 2013;70(12):1499-503.

8. Asaf Honig, Samer Michael, Ruth Eliahou, et al: Central fever in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: predicting factors and impact on outcome. BMC Neurology. 2015;15(6):1-7.

9. Broessner G, Beer R, Lackner P, et al: Prophylactic, endovascularly based, long-term normothermia in ICU patients with severe cerebrovascular disease: bicenter prospective, randomized trial. Stroke. 2009;40(12):657-65.

10. Huang YS, Hsiao MC, Lee M, et al: Baclofen successfully abolished prolonged central hyperthermia in a patient with basilar artery occlusion. Acta Neurologica Taiwanica. 2009;18(2):118-22.

11. Sung CY , Lee TH, Chu NS: Central hyperthermia in acute stroke. Eur Neurol. 2009;62(2):86-92.

12. Kang SH, Kim MJ, Shin IY , et al: Bromocriptine for control of hyperthermia in a patient with mixed autonomic hyperactivity after neurosurgery: a case report. Journal of Korean Medical Science. 2012;27(8):965-8.

13. Yu KW, Hung YH, Lin CL, et al: Effectively managing intractable central hyperthermia in stroke patient by bromocriptine: a case report. Neuropsychiatric Disease and Treatment. 2013;9:605-8.

14. J.K. Aronson MA: Bromocriptine, in: Meyler's Side Effects of Drugs:The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, Sixteenth Edition. USA. Elsevier, 2016:1055-59.

15. Schwarz S, Hafner K, Aschoff A, et al: Incidence and prognostic significance of fever following intracerebral hemorrhage. Neurology. 2000;54(2):354-61.

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