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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

全靜脈營養液電解質含量檢測探討


高雄長庚紀念醫院臨床藥學科藥師 戴慶玲、陳怡瑾、陳文嘉、溫軒琳、林雅玲

摘要

全靜脈營養液 (Total Parenteral Nutrition;TPN) 主成分包含了葡萄糖、氨基酸、電解質、微量元素、維生素以及脂肪乳劑,是由多項物質混合而成的營養輸液,若輸液中電解質濃度調配錯誤,特別是在新生兒族群上,可能會導致極大的危害,因此醫院藥師對於自行調製的 TPN 處方內容必須要進行高品質、嚴格的分析控管機制。由於調配原料來源品項很多,無法等到調製完成檢測正確後再放行,因此調製分析方法、品質控管方式即顯得非常重要。為確認 TPN 成品調製的正確性,本研究在30個月的期間 (2016年1月至2018年6月) 共收集了725管 TPN 抽樣品,以本院檢驗醫學科生化檢驗儀器 (Centaur,Hitachi 7600,Elan DRC-e ICP-MS,Dimension) 檢測 TPN 樣品中電解質鈉 (Na)、鉀 (K)、鈣 (Ca) 及磷 (P) 離子的含量濃度,藉此監控自動調配機所調製的 TPN 成品電解質濃度差異百分比是否超出誤差範圍,同時也可比較不同人員操作的準確性,找出不同人員操作的差異點並加以修正。結果顯示,電解質檢測的濃度誤差和預估值相比尚在合理的範圍內,惟鈣離子的濃度偏離範圍較大,但整體而言仍在可接受的範圍。藉由每日固定抽檢 TPN 成品電解質的方式,可以確保自動調配機安裝及人員操作正確,減少因為調配誤差造成病人的風險,提高病人安全。

關鍵字: 全靜脈營養、含量檢測、電解質濃度誤差、Total Parenteral Nutrition、Electrolytes

壹、前言

TPN 是一種將葡萄糖、10-15種胺基酸、10-12種電解質、9種微量元素、10種左右維生素以及脂肪乳劑等多項物質調製而成的營養輸液,而靜脈營養輸液複雜的組成及添加物和添加的順序都可能影響成品最後的安定性和藥品濃度。雖然目前市面上已有數種商業配方可供方便使用,但因為臨床特殊需求,商業配方無法達到需要的濃度時,就需要醫院藥師自行調劑 TPN,當然對於 TPN 的調劑品質與流程的管控是相當重要的。

TPN 如同其他的靜脈注射藥品,必須無菌及不含任何微生物,又因混合了多項藥品,所以同時須考量維持所有成分的物理化學性質穩定。因此調配過程必須採用標準無菌技術1,當將近五十種不同物質混合在同一溶液中時,物質和物質間、和容器間以及和添加物間,都可能產生交互作用,造成混合物不安全或不相容。對於這些不安全的因素在調配前就必須事先加以排除,例如在水相混合液中,最容易產生不溶性沉澱物的成分,最常見的狀況就是當鈣和磷離子乘積超過72 mmol2/L2時,易產生不易溶解的磷酸鈣沉澱,鈣和磷離子濃度愈高,愈容易發生磷酸鈣沉澱,但磷酸鈣沉澱和鈣與磷離子濃度兩者並非呈線性關係,而是同時受到胺基酸、醣類、溶液 PH 值及其他離子的共同影響。另外水相中的維生素 A、B1,易受到光解作用而降低活性;維生素C易受氧化、維生素B1易受還原作用而失去活性;維生素A可能因為吸附於容器而造成濃度降低;醣類及胺基酸混合一段時間後,隨著時間增加,產生梅納反應 (Maillard reaction)2,反應過程中會產生還原酮、醛和雜環化合物等不同的中間體分子,會導致更多不同化合物的產生。若 TPN 製劑包含脂肪乳劑時,還必須維持製劑中脂肪顆粒和乳糜微粒的大小相當,並且考慮帶電荷等因素,以避免凝集反應發生3,由於3合1配方須考量的因素過於複雜,監控的困難度也大幅增加,因此本院現行狀況並未將脂肪乳劑調製於同一袋內。

目前國內各大醫院為確保藥局自行調製 TPN 之作業品質,通常自行制定院內的檢測標準,其中若使用自動調配機調配,還必須確認機器可正確運作4,包括可抽取正確的藥品及藥品劑量4。2015年國內訂定了臺灣全靜脈營養輸液調劑作業規範5,對於 TPN 成品品質確認,建議每次調配都應該進行重量分析檢測,目前自動調配機本身多半具備重量分析檢測器,其原理是藉著幫浦的轉動將處方設定體積數送入調配袋,再參照藥品仿單及中華藥典所提供關於不同藥品的各比重值,先將其設定入調配機電腦中,當處方設定的不同藥液其幫浦的轉動量和藥液的比重相乘,即得到藥液的理論重量,將水的比重設定為1,每日調配前先以無菌注射水校正過幫浦的轉動量和藥液的流動因子,盡可能控制影響藥品的流動因子,例如各成分藥品的粘稠度、體積、容器來源 (bottle、syringe、bag) 和對應的管路等。若理論重量和實際測得的重量相比超出±3%,則判定為不合格。

藥液的理論重量計算如下6

理論重量=Σ(Volume ingredient× Specific Gravity ingredient)

重量分析檢測對於抽取體積較少的藥品,例如電解質、微量元素等,可能造成較大的誤差,為避免發生此狀況,在含量準確性方面,美國醫院藥師學會 (ASHP) 更進一步提出靜脈營養自動調劑設備之成品品質監測,規範中訂定成品重量與濃度須有儀器分析監測7。儘管已有許多文獻廣泛的討論適合 TPN 成品的分析方法,例如毛細電泳分析、旋光度法及發射光譜等,但目前仍然沒有一種方式可以快速、完全地確認溶液濃度、穩定度及相容性等問題。因為最終檢測產品的濃度除了檢測方法的選擇,還可能受到原料來源的影響、儲存條件、產品是否避光冷藏、配製後多久時間內檢驗、檢測哪些項目、溫度的控管以及是否額外添加其它藥品等因素相關,因此為了確認 TPN 成品的品質,必須設定好檢測條件,選擇一項固定的檢測方法,排除可能影響穩定性及相容性的條件,以最簡便的方式代表成品的檢測標準。本研究的目的即是針對添加體積數較少之電解質檢測其濃度,比較預估含量與檢測含量相對誤差百分比,作為品質評估指標。

貳 、材料與方法

本研究收集2016年1月至2018年6月期間的資料,藥師使用百特醫療公司 Exacta-Mix 2400調配機完成靜脈營養輸液的配製,室溫下採取每日調配之不包含微量元素配方的第一袋共5 mL,且其初步重量分析檢測必須合格 (± 3%) 之製劑,採檢的配方成品內容 (表一),本研究 TPN 配方係依據2004年 A.S.P.E.N. guideline 所制訂8,內容為本院較常使用的三種配方 Standard TPN、Hepatic TPN 以及 High nitrogen TPN,配合檢驗科的濃度表示,Na、K離子濃度單位以 mEq/dL,Ca、P 離子濃度單位以 mg/dL 表示,共收集得到725管樣本。檢品由醫院檢驗科以電感耦合離子質譜儀 (Centaur,Hitachi 7600,Elan DRC-e ICP-MS,Dimension) 檢驗,Hitachi 7600同時也是院內病人檢測血液和尿液樣本生化值的儀器,每日 TPN 成品抽檢報告型式 (圖一),檢驗項目包含 Na、K、Ca 及P離子的電解質濃度。

表一 TPN 成品來源及調配組成

圖一 TPN 成品電解質抽檢報告

參、結果

2016~2018年 TPN 成品電解質檢驗濃度結果顯示 (表二),Na、K、Ca 及P 離子的年度平均誤差百分比分別為2016年2.98%、-3.29%、3.18 %及-1.84%;2017年2.81%、-2.29%、2.14%及-1.36%;2018年2.48%、-2.62%、2.97%及-1.72%。研究期間 Na、K、Ca 及P離子的總平均誤差分別為2.48%、-2.62%、2.72%及-1.72%,年總平均誤差皆在±3%以內。電解質抽檢每月平均誤差百分比顯示 (圖二),由結果可看出相較於其他離子,Ca 離子的濃度誤差範圍較大(-3.39% ~ 6.94%),抽取體積相對較少的K離子誤差範圍雖然沒有 Ca 離子那麼大,但誤差值也算是比較大的,不過平均而言仍在可接受的範圍。由於操作人員按定期輪替,且重量分析結果都未超出± 3%的標準,本研究雖然未將不同人員所調配的 TPN 溶液再次獨立並做統計,但大致而言,離子濃度誤差並無明顯差異。

圖二 TPN 成品電解質抽檢月平均誤差百分比

表二 2016~2018年6月 TPN 成品電解質檢測平均誤差百分比

肆、討論

目前各醫院對於 TPN 調劑的品管,除了無菌培養、重量分析檢測外,較少每日例行性以電解質濃度檢測作為調配機調配 TPN 成品品質的監控。本研究與檢驗醫學科合作,運用生化檢驗儀器 (Centaur,Hitachi 7600,Elan DRC-e ICP-MS,Dimension) 進行 Na、K、Ca 及P離子的電解質濃度監控。本院檢驗醫學科獲得美國病理學會 (College of American. Pathologists;CAP) 認證,對於檢品的處理訂有標準處理程序書,檢驗人員於收到檢品2小時內,必須完成檢驗,本院同時以此儀器檢測病人血液及尿液樣本的電解質含量,每日並執行品管檢驗作業。若有疑問,可與病人臨床狀況進行印證,此方法優秀之處在於可落實於每日工作中,但缺點在於從檢測完成到發報告需要一小段時間,無法立即參考檢測結果做為調整依據,比較適合提供後續追蹤比較差異的參考。利用生化檢驗方式,檢測臨床上需要個別化調配的靜脈營養液,除了可測試成品的電解質濃度是否在處方範圍內、監控調配機或人員的操作準確性外,更可藉由進一步觀察病人的治療反應,隨時調整為最適合的處方建議。

長期檢測結果發現,排除一般操作常見誤差,如管路抽空、管線折到、接頭空隙或管路有氣泡存在後,可觀察到鈣離子的濃度誤差範圍偏大,推論有以下幾點原因:

一、瓶身壓力改變

本研究過程中,因200 mL 葡萄糖酸鈣原製造廠停止生產,改由同廠商生產的10 mL 塑膠安瓿瓶作為替代,藥師每日於調配前先將10 mL 共20瓶的葡萄酸鈣,以無菌技術抽取至無菌空瓶中 (一樣為200 mL)。濃度雖然相同,一樣由通氣微量接管抽取,設定值也完全一樣,但檢測出的濃度誤差卻可觀察到明顯變大。

二、PH 值的影響

多價離子包括鈣、鎂、磷、鋅等水溶液,酸鹼值會造成其游離狀態不同,因此也就容易影響其檢測值。

另外關於鉀離子方面,雖然儀器最小可準確抽取的體積可達0.2 mL,但根據研究結果顯示,當抽取的體積越小,濃度誤差值越大,我們的配方中15%氯化鉀抽取4.1 mL,比10%葡萄糖酸鈣4.3 mL 還少,因此鉀離子的誤差百分比相對就顯得比鈣離子還要大,理論上,儀器測量不同的體積其誤差結果應一致,但由於沒有足夠的數據,足以進一步探討是甚麼因素干擾呈現此結果,因此這只能是推論。

另外須注意調配 TPN 所使用的原料藥是否含額外的電解值成份。本院2017年4月至10月間調製的肝性配方 (Hepatic TPN) 所使用的富安命注射液 (7.115 W/V % Aminopoly-H injection ;中化製藥) 標示含有鈉離子52.85 mEq/L,因此在這段期間本院調配的肝性 TPN 配方最少鈉含量為25 mEq/L,此時無法調劑無鈉的處方。隨後富安命注射液標示從52.85 mEq/L更改成15-16 mEq/L,此時必須隨時依照原料來源標示,更改調配機的設定內容,並且在更換藥品原料藥前,進行原料藥品檢測,待檢測結果確認和仿單內容相符後,才使用新的原料批號生產以避免造成誤差。另外當原料藥品更換廠商或者藥品粘稠度等因素改變時,調配機都需要經過重新校正與設定,才能減少 TPN 成品濃度的誤差範圍。

2018年社團法人台灣臨床藥學會 (TSHP) 參考美國用藥安全作業協會 ISMP (Institute For Safe Medication Practices) 急性照護版本修訂,將滲透壓 (> 900 mOsm/L) 的高濃度靜脈營養液納入高警訊藥品清單中9,認為如果使用不當,可能顯著危害病人安全,因此本研究希望藉由每日簡便的 TPN 成品電解質抽檢方法,監控調配機及人員操作正確性,提高調配的準確度,減少因調配誤差造成病人的風險,提升病人用藥安全以及品質。

 

Studies on the Detection of Electrolytes Contents of TPN

Ching-Ling Tai, Yi-Chin Chen, Wen-Chia Chen, Hsuan-Lin Wen, Yea-Ling Lin
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

TPN (total parenteral nutrition) solution contains dextrose, amino acids, fat emulsion, vitamins and trace elements. As this is a nutrient infusion made from mixture of many substances, quality control is necessary but difficult. For the conformation of quality of TPN, in total we collected 725 TPN finished products over 30 months (from Jan. 2016 to Jun. 2018) for inspection of the compositions and concentrations of electrolytes. We used a Centaur, Hitachi 7600 Elan DRC-e ICP-MS, dimension for biochemical tests of the concentrations of Na, K, Ca, and P ion in our department of clinical laboratory. In addition to the monitoring of dispensing machines (Exacta-Mix2400 compounder), we also confirmed the correctness of the personnel's operation. Finally, the error percentage of electrolytes concentrations, displayed by results, was within a reasonable range, indicating that the function of the dispensing machines and the operation of personnel are correct.

參考資料:

1. Aseptic Processing Manual. March 2010.

2. M. Stawny, R. Olijarczyk, et al: Pharmaceutical Point of View on Parenteral Nutrition. The ScientificWorld Journal Volume 2013, Article ID 415310, 9 pages.

3. Marek Pertkiewicz, Allan Cosslett,et al: Basics in clinical nutrition: Stability of parenteral nutrition admixtures. Journal of Clinical Nutrition and Metabolism 4 (2009) e117-e119.

4. ASHP guidelines on the safe use of automated compounding devices for the preparation of parenteral nutrition admix tures. Am J Health-Syst Pharm 2000; 57: 1343-8.

5. 程思偉、姜紹青、許派洲、鄧新棠、李孟芸、王春玉:臺灣全靜脈營養輸液調劑作業調查與規範之制訂。臺灣臨床藥學雜誌2015;23:33-50.

6. Baxter Healthcare Corporation.Operatation Manual for the Baxa ExactaMix2400 Compounder.5300-5164 Rev.A.205p.

7. Darryl S, Matthew P, Michael R, Stuart R: Guidelines for the Safe Preparation of Sterile compounds: Results of the ISMP Sterile preparation compounding safety Summit of October 2011. Hosp Pharm 2013;48(4):282-94.

8. Mirtallo J, Canada T, Johnson D, et al: Safe practices for parenteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2004;28:S39-S70. Errata: 2006; 30:177.

9. 社團法人臺灣臨床藥學會:2018 TSHP 高警訊藥品清單(草案)。

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