台灣新型之泛基因型病毒的直接作用藥物
戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院藥劑科藥師 洪于絢、林慧娟
摘要
C型肝炎新型直接作用藥品 (direct-acting antivirals, DAAs) 的陸續出現，改變過去以干擾素併用 ribavirin 治療慢性C型肝炎的模式，治療方式更有效方便。甫先上市的幾個 DAAs 僅對特定病毒基因型有高反應率，近兩年上市且納入健保給付的 glecaprevir/pibrentasvir 和 sofosbuvir/velpatasvir 是對於所有C型肝炎病毒 (hepatitis C virus; HCV) 基因亞型1到6型都能有效控制的泛基因型 (pan-genotypic) DAA。Glecaprevir/pibrentasvir 適用於重度腎功能不全 (包括透析) 者，且無肝硬化者使用療程僅需8週；併有 Child-Pugh B 或C級肝功能異常者的首選則是 sofosbuvir/velpatasvir 合併ribavirin，療程12週。隨著健保給付條件放寬，glecaprevir/pibrentasvir 和 sofosbuvir/velpatasvir 各能提供特定族群及時的療程，完治C型肝炎。
關鍵字： glecaprevir/pibrentasvir、sofosbuvir/velpatasvir、泛基因型、DAA、C 型肝炎
壹、前言
根據「國家消除C肝政策綱領」評估全台368個鄉鎮市區C型肝炎風險趨勢，雲嘉、高屏地區、花蓮縣、新北市及竹苗等縣市之部分偏鄉、山地型原鄉為高盛行地區，估計仍有32萬名病人等待治療1。感染C型肝炎病毒 (hepatitis C virus; HCV) 者約70%-80%會演變成慢性肝炎，若無積極治療，轉為肝硬化和肝癌後將有較高死亡風險。HCV 主要分為6種基因型，臺灣以亞型1b 及2a 基因型較為常見2。近年來上市的C型肝炎直接作用藥品 (direct-acting antivirals, DAAs) 與過去使用干擾素調控整體免疫機制不同，DAA 直接抑制病毒解碼出的非結構性蛋白酶，主要包括 NS3/4A (字尾-previr)、NS5A (字尾-asvir)、NS5B (字尾-buvir) 等三類抑制劑3。療效指標為病人完成治療後第12週的C肝病毒核糖核酸 (RNA) 量小於最低定量極限，達到持續性病毒反應 (sustained virologic response; SVR)4，簡稱 SVR12。相較於傳統的干擾素併用 ribavirin 的治療方式，DAA 療效更好，副作用減少，且療程大幅縮短，服藥方便5。
根據歐洲肝臟研究學會指引 DAA 可分：針對特定基因型之藥品組合及泛基因型之藥品組合 (pan-genotypic regimen)，首先納入給付的五種 DAA 固定劑量的複方品項僅對特定基因型有高反應率，包括針對1b 型的 daclatasvir/asunaprevir、針對1a、1b 型的 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir、針對1a、1b、4型的 elbasvir/grazoprevir (Zepatier)、針對1、4、5、6型 ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni) 及針對1、2、3、4型的 sofosbuvir (Sovaldi)；近兩年納入給付的 DAA 則屬於泛基因型藥品組合：glecaprevir/pibrentasvir (Maviret) 和sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa)，對於所有病毒基因型各能對應治療，本文就此兩種泛基因型 DAA 之特色與差異加以簡介6。
貳、藥品介紹
一、藥品主要特性
Maviret 成分包括 NS3/4A 蛋白酶抑制劑 glecaprevir 和 NS5A 抑制劑 pibrentasvir，分別切割阻斷病毒複製時所需的成熟蛋白酶和抑制病毒複製轉錄的能力，阻礙病毒組裝和從感染細胞中釋出；Epclusa 則無蛋白酶抑制劑，而是由 NS5B 聚合酶抑制劑 sofosbuvir 和 NS5A 抑制劑 velpatasvir 所組成，主要抑制病毒 RNA 複製與組成病毒粒子所必需的物質。食物可提高 Maviret 的藥品吸收率，其中 glecaprevir 會經由細胞色素 (CYP3A) 代謝，藥品主要經由膽道和糞便排泄；Epclusa 所含的 sofosbuvir 屬於前驅藥，經由肝臟廣泛代謝作用形成具藥理活性的脲苷酸類似物，主要經由腎臟排除。Maviret 整體藥物療效 SVR12為98%-100%，Epclusa 整體藥物療效 SVR12則為96%-100%7,8。
二、治療療程
不同於其他 DAAs 健保給付每位病人僅能選用一種治療組合並以給付一個療程為限，Maviret給付族群還可包括曾經接受過 NS3/4A 蛋白酶抑制劑或 NS5A 抑制劑者。108年6月起健保規範更取消以C肝抗體 (Anti-HCV) 或C肝病毒 (HCV RNA) 陽性超過6個月為給付的先決條件，不必讓初次篩檢得知罹患C肝的病人再等待6個月，即可接受泛基因型口服藥物治療10。
病人經篩檢 Anti-HCV 或 HCV RNA，確認為慢性感染狀態，接著評估肝臟是否已纖維化或肝硬化，確認受損程度，檢視有無 DAA 治療經驗，評估符合使用資格後即可選用 DAA。Maviret 需依照不同情況制定療程 (表一)：過去沒有接受過治療且沒有肝硬化的所有病毒基因型病人，使用 Maviret療程僅需8週，相較於其他 DAA 的最短療程更減少4週；若有代償性肝硬化 (Child-Pugh A) 則需治療12周。就算接受過干擾素、ribavirin 和/或 Sovaldi 等治療，但未曾接受 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor; PI) 或 NS5A 抑制劑 (統稱 PRS) 的病人，無肝硬化者療程8週，代償性肝硬化者療程12週，唯獨第3基因型的病人不論屬於無肝硬化或具代償性肝硬化 (Child-Pugh A) 者，根據臨床試驗結果回顧及仿單建議皆需使用到16週，以達更好之療效 (SVR12 96%)12。
表一 Maviret 療程表7
另外第1基因型的病人若過去接受過治療，又特別區分成兩種療程：過去接受過干擾素、ribavirin 和 NS3/4A 蛋白酶抑制劑但沒有使用 NS5A 抑制劑的人，療程12週；過去接受過干擾素、ribavirin、Harvoni 或其他 NS5A 抑制劑但沒有使用 NS3/4A 蛋白酶抑制劑者，療程須16週7。
相較於 Maviret 的療程多樣化區分，健保給付 Epclusa 之所有療程皆為12週，換言之，只要初次經篩檢為C肝抗體篩檢為陽性患者，不須等到基因型檢驗結果，即可考慮使用Epclusa，提高患者治療意願。若是併有失代償性肝硬化的患者，則需加入 ribavirin 一同治療12週10；對於不適合使用 ribavirin 的病人，美國肝病協會和感染疾病研究學會 (AASLD-IDSA) 指引建議使用 Epclusa 24週9。
三、特殊族群使用
Maviret 因含有蛋白酶抑制劑，不建議使用於中度肝功能不全者 (Child-Pugh B)，於重度肝功能不全者 (Child-Pugh C) 禁用，對於重度腎功能不良者 (包括透析) 仍可持續使用，且無須調整劑量，因此過去因 eGFR 小於30 mL/min/1.73 m2而無法選用 sofosbuvir 的病人，可選擇此品項；Epclusa 則與之相反，因其含 sofosbuvir，對於重度腎功能不良者 (包括透析) 安全性尚未確立，不建議使用，但對於失代償性肝硬化者 (Child-Pugh B or C) 皆可使用。老年患者皆無需調整劑量。目前皆尚無足夠的人體試驗資料證實是否會對懷孕及哺乳婦女造成風險。用於未滿18歲的兒童部份仍無相關試驗佐證，對於12歲 (含) 以上的兒童可另擇 Harvoni。同時感染人類免疫缺乏病毒和C型肝炎病毒者，療程也均比照前段所述治療6,9。
四、藥物交互作用
Maviret 併用會誘發 P-醣蛋白 (P-glycoprotein；P-gp)/CYP3A 代謝酶的藥物時，可能降低 glecaprevir 和 pibrentasvir 的血中濃度，導致療效降低，此原因禁止併用藥品有：(ox-) carbamazepine、efavirenz、nevirapine、phenobarbital、phenytoin、rifampicin 和金絲桃草，此交互作用禁忌與 Epclusa 相同。Maviret 對P-gp 有抑制作用，dabigatran etexilate、simvastatin 和 atorvastatin 與之併用可能增加 P-gp 受質的血中濃度，增高併用藥物不良反應發生的風險，因此禁止併用，Epclusa 則無此限制。考量到因併用而導致麩丙酮酸轉氨 (alanine aminotransferase; ALT) 升高的風險，Maviret 禁止併用 atazanavir、ethinyl oestradiol 和其他蛋白酶抑制劑 (protease inhibitor, 字尾-navir)，Epclusa 則無此限制。但 Epclusa 不建議合併使用 amiodarone 和 dronedarone，若無替代用藥需合併時，應密切注意心搏徐緩及心臟傳導阻滯的症狀。另外此類病人可能會經常使用到胃酸抑制劑，Maviret 並沒有相關資料說明與第二型組織胺受體拮抗劑 (H2-receptor antagonists) 的交互作用，氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitor, PPI) 部分僅顯示併用 omeprazole 不需調整劑量；Epclusa 則建議可與 H2-receptor antagonists 一同併用或間隔12小時，且 Famotidine 劑量限40毫克一天兩次，若必須併用 PPI，應於PPI 前4小時隨食物投予 Epclusa，且 PPI 的頻次限一天一次7,8,11。
參、病患衛教
Maviret 服藥次劑量與其他 DAA 不同，需特別提醒病人隨餐服用三顆錠劑。Epclusa 則是每日一粒，如果在服用 Epclusa 後3小時內發生嘔吐，應另外服用一錠。兩項藥品漏服處理方式相同：在預定服藥時間漏服未超過18小時，須儘快服用錯過的劑量，並依據一般服藥時間服用下次劑量；若已漏服超過18小時，則勿補服，隔天再接續。若有併用其他藥品、中草藥、或健康食品，務必確認是否產生交互作用。兩項藥品在常見副作用部分雷同，分別為頭痛、疲倦和噁心。和其他 DAA 一樣，曾經感染B型肝炎的患者，接受此藥治療期間，可能有B肝病毒再活化風險，服藥後需配合定期回診監測病毒量及其他相關數值，若有 ALT 升高並伴有肝臟發炎的徵兆或症狀，或結合型膽紅素、鹼性磷酸酶或國際標準化比值 (INR) 升高的現象，醫師可能考慮停用藥品，但若無相關症狀，請病人切勿自行更改劑量，亦不可任意停用7,8。
肆、總結
對於感染C型肝炎合併其他不同情況的病人，Maviret 與 Epclusa 此兩項泛基因型 DAAs 各能提供適當療程，配合健保給付條件擴大，期以完成台灣2025年根治C肝之目標。
The New Pangenotypic Direct-acting Antivirals in Taiwan
Yu-Hsuan Hung, Hui-Juan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical
Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
The new direct-acting antivirals (DAAs) of hepatitis C have been listed one after the other, are changing the regimen for treatment of chronic hepatitis C with interferon and ribavirin previously. The treatment is more effective and convenient now. Several DAAs on the market only possessed high response rates for specific viral genotypes in the past two years. Glecaprevir/pibrentasvir and sofosbuvir/velpatasvir, which have been approved by National Health Insurance Administration (NHIA), are effectively applied for all HCV infection(genotypes 1 to 6). Glecaprevir/pibrentasvir is suitable for patients with severe renal insufficiency (including dialysis) without cirrhosis, the course of treatment only need 8 weeks; the drug of choice for patients with Child-Pugh B or C is sofosbuvir/velpatasvir combined with ribavirin, the course of treatments are 12 weeks. For patients with hepatitis C who have different degrees of cirrhosis or who have other comorbidities, as the conditions of reimbursement by NHIA getting more, glecaprevir/pibrentasvir and sofosbuvir/velpatasvir can provide timely treatment to eliminate hepatitis C.
參考資料：
1. 衛福部：國家消除C肝政策綱領。初版。臺北市：國家消除C肝政策綱領編輯團隊，2019。
2. 衛生福利部疾病管制署：急性病毒性C型肝炎防治工作手冊，2019。
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7. Product Information: MAVYRET(TM) oral tablets, glecaprevir pibrentasvir oral tablets. AbbVie Inc (per manufacturer), North Chicago, IL, 2017.
8. Product Information: EPCLUSA(R) oral tablets, sofosbuvir velpatasvir oral tablets. Gilead Sciences Inc (per FDA), Foster City, CA, 2016.
9. AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection. Clin Infect Dis. 2018;67(10):1477-1492.
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11. Liverpool HEP interactions. https://www.hiv-druginteractions.org/
12. Clinical Review(s) - glecaprevir/pibrentasvir. Center for Drug Evaluation and Research. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209394Orig1s000MedR.pdf. Published 2017. Accessed Dec. 28th, 2017.
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