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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

肺癌治療新藥 Osimertinib 的介紹

高雄市立大同醫院藥學科藥師 辜子嫣、黃微瑄、陳筱伶、張秀美、吳秋玫

摘要

Osimertinib (Tagrisso) 是第三代表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs),可用於 EGFR-T790M 點突變且使用第一、二代 EGFR-TKIs (如 gefitinib、erlotinib 及 afatinib) 後仍出現局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者。臨床試驗結果顯示,使用 osimertinib 於上述族群其整體客觀緩解率 (objective response rate,ORR) 和疾病控制率 (disease control rate,DCR) 分別為51%(95% CI,45-58%) 和84%(95% CI,79-88%);加上本品可通過血腦障壁,對已出現腦部轉移的病人也可減緩惡化。在安全性的部份,osimertinib 導致腹瀉、皮疹、皮膚乾燥等副作用的機率較第一、二代 EGFR-TKIs 少,但病人用藥後若出現間質性肺病 (interstitial lung disease,ILD) 等則需永久停藥。Osimertinib 是非小細胞肺癌治療的一大突破,其有效性與安全性可提供非小細胞肺癌病人更多的治療選擇。

關鍵字: osimertinib、EGFR-TKIs、EGFR-T790M 點突變、非小細胞肺癌

壹、前言

肺癌是全世界所有癌症死亡率的第一位,也是台灣國人十大癌症死因之首,每年的健保醫療支出花費更是居冠1。近年來,肺癌治療新藥的發展趨勢已經從傳統的化學治療逐漸轉移到標靶治療藥物的研發。標靶治療藥物的作用原理是干擾參與細胞生長、繁殖與轉移的特定分子進而使腫瘤細胞停止生長、繁殖,甚至死亡。表皮生長因子 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 基因突變是非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC) 最常見的突變。根據研究指出歐美國家約有10-17%和亞洲有30-50%的 NSCLC 病人具有 EGFR 基因突變2。這些患者除了目前可用的第一和二代表皮生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKIs) 的治療特別有效外,現在又多了一種新的選擇:第三代 EGFR-TKIs osimertinib (Tagrisso)。

貳、肺癌的臨床症狀

多數肺癌早期沒有任何症狀,即使有症狀也不具特異性,常被誤認為是流行性感冒或支氣管炎而被輕忽。初次確診為肺癌,僅15%患者的癌細胞在局部組織,22%出現局部擴展,而56%患者則出現遠端轉移。局部性或局部擴展的癌細胞最常見的肺部徵兆有咳嗽、呼吸困難、哮喘、胸痛、氣管阻塞、肺炎或支氣管炎反覆復發等。如果發現咳嗽超過兩週,即使治療也無法緩解,甚至出現痰中帶血、聲音沙啞,就要當心是否有發生肺癌的可能性。

參、非小細胞肺癌之標靶藥物治療

據統計約有40-80%晚期 NSCLC 病人出現 EGFR 基因突變,其中以女性、不抽菸者及亞洲人的發生率較高 (佔50%)3。EGFR 基因過度活化會使得癌細胞不斷地增生而侵犯到其他組織。此外,約有5%的肺癌是由於 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 基因重組。在 ALK 呈現陽性的肺癌病人身上,ALK 基因發生錯位,與不同長度的 EML4 (echinoderm microtubule associated protein like 4) 基因片段產生融合,促使癌細胞增生及轉移4

因此,臨床上診斷出晚期 NSCLC 後,通常會進一步做基因檢測,針對特定的基因突變給予相對應的標靶藥物治療,包括 EGFR 陽性,可以選擇 gefitinib (Iressa)、erlotinib (Tarceva)、afatinib (Gilotrif),以及最新的 osimertinib (Tagrisso)。ALK 陽性,目前有 crizotinib (Xalkori)、ceritinib (Zykadia) 以及 alectinib (Alecensa)。

Epidermal growth factor receptor – tyrosine kinase inhibitor

表皮生長因子 (epidermal growth factor,EGF) 主要調節細胞生長和分化,當 EGF 結合到 EGF 受體上,會活化酪胺酸激酶 (tyrosine kinase) 進行磷酯化反應,進而啟動下游訊息傳遞因子,包括 MAPK、PI3K-Akt 及 VEGF 等,使得細胞增殖、血管新生及轉移。

NSCLC 常見的的突變點在 tyrosine kinase domain 的 exon 19和 exon 21 (佔90%),第一代可逆性 EGFR-TKIs 口服標靶藥物,分別是 gefitinib 及 erlotinib,主要用在 EGFR-TK 基因突變、先前已使用過第一線含鉑化學治療,或70歲 (含) 以上接受過第一線化學治療,但仍局部惡化或轉移之肺腺癌5

於 exon 20上的 T790M 發生繼發性拮抗性突變 (secondary resistance mutation),或是 MET 活化的癌細胞對於 EGFR-TKIs 的治療效果極低,因此發展出第二代不可逆共價鍵結的 EGFR-TKIs – afatinib,改善對第一代藥品的抗藥性,且比 gefitinib 和 erlotinib 更加廣泛性的阻斷 ErbB 家族,包括 ErbB1 (EGFR)、ErbB2 (HER-2)、ErbB3 (HER-3) 及ErbB4 (HER-4)。Afatinib 雖然對 T790M 突變及其他 EGFR 突變型較第一代有效,但由於它同時具非選擇性的抑制原生型 (wild-type) EGFR,而有可逆性劑量限制性毒性 (dose-limiting toxicity,DLT) 的特性,多為胃腸道 (腹瀉、黏膜炎) 及皮膚相關之不良反應,因此臨床治療指數較狹窄 (narrow therapeutic windows)6。儘管 afatinib 為不可逆的 EGFR-TKI,原本期望能夠對 EGFR-T790M 耐藥性突變產生效用,但在對 gefitinib 或 erlotinib 有抗藥性的病人使用卻沒有產生有意義的疾病反應 (disease response)7。因此,第三代 EGFR- TKI 的發展重點即是針對帶有 EGFR T790M 點突變的腫瘤,同時減少原生型 EGFR 的抑制,以降低腹瀉和皮疹的副作用。Osimertinib (Tagrisso) 就是2015年 FDA 核准上市的第三代不可逆 EGFR-TKI。

肆、非小細胞肺癌治療新選擇 osimertinib (Tagrisso)

一、作用機轉

Osimertinib (Tagrisso) 是一種 mono-anilino-pyrimidine 化合物,為第三代不可逆的選擇性 EGFR-TKI,可以專一性的針對 T790M、L858R 突變及外顯子19缺失 (exon 19 deletion) 的癌細胞。口服給藥後,血漿中會有兩種活性代謝物分別是 AZ7550和 AZ5104,其中 AZ7550的效力和專一性與 osimertinib 相當,而 AZ5104對 exon 19缺失及 T790M 突變的效力是 osimertinib 的8倍,對原生型 EGFR 是15倍8。Osimertinib 主要用於當使用 gefitinib、erlotinib 及 afatinib 無效,且確定具有 T790M 突變之非小細胞肺癌。

二、用法用量

Osimertinib 的建議劑量為每日一次80 mg,可空腹或與食物併用,直到疾病惡化或是無法耐受其副作用為止。輕度到中度腎功能不全者 (ClCr: 30-89 mL/min) 不須調整劑量,重度腎功能不全者 (ClCr < 30 mL/min) 則沒有資料。輕度肝功能不全者不需調整劑量,中重度肝功能不全者則沒有資料。

Osimertinib 是膜衣錠,不建議壓碎或加熱,若用於吞嚥困難之患者,可放入50 mL 水中攪拌至崩散服用,再用水沖洗容器將殘留的藥粉喝下。若是裝有鼻胃管之患者,可用15 mL 水使藥錠崩散倒入灌食空針,再另外用15 mL 水沖洗容器並將殘餘的藥移到灌食空針。給藥後再用適量的水沖洗管道。

三、懷孕及哺乳

不能排除造成胎兒危害的可能,因此使用前須告知懷孕婦女對胎兒的潛在風險。目前沒有證據顯示,osimertinib 是否會排入人類乳汁,建議服藥期間及服用最後一個劑量的兩周內不要哺乳。另外根據動物研究數據顯示,osimertinib 可能會影響生育能力,建議女性在治療期間及服用最後一次劑量後六週內、男性則是在服用最後一次劑量後四個月內,應採取避孕措施。

四、不良反應

由於 osimertinib 對 L858R/T790M 的效力大約是原生型 EGFR 的200倍,因此相較於第一代和第二代 EGFR-TKIs,副作用較輕微8。第一代至第三代 EGFR-TKIs 比較 (表一)。Osimertinib 常見之副作用有腹瀉、皮疹、皮膚乾燥及趾甲產生變化。臨床試驗過程中發現,使用 osimertinib 有3.3%出現間質性肺病 (interstitial lung disease,ILD) 或是肺炎 (pneumonitis),如果病人使用後,有出現呼吸困難、口腔喉嚨腫脹刺痛及發燒等呼吸道症狀,應檢查是否為 ILD。如證實,則永久停用。

表一 EGFR-TKI generations for metastatic EGFR-mutant NSCLC



五、藥物與食物交互作用

Osimertinib 應避免與強效 CYP3A 誘導劑併用 (如 Phenytoin、Rifampicin、Carbamazepine 或 St. John's Wort),如有併用,應提高劑量到160 mg。若併用 itraconazole (為強效 CYP3A4抑制劑),並不會影響 osimertinib 的藥效,且與第一和二代 EGFR-TKIs 不同的是,osimertinib 能與 omeprazole 併用,不會影響藥效9

食物不會影響 osimertinib 在人體的反應效果,可以飯前或飯後給予。

六、藥品之療效

2015年 Pasi A. Jänne 等人針對 osimertinib 進行一項 Phase I/II dose-escalation study (AURA, NCT01802632)10,此研究對象是使用第一代或第二代 EGFR-TKIs 後仍出現局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者,研究目的在於確定此藥的安全性和有效性。研究總共納入253名病人接受治療,治療劑量範圍從20到240 mg,共分為兩組,其中有31名患者被分配在劑量遞增組 (dose-escalation) 且在所評估的劑量下,沒有發生劑量限制性毒性作用 (dose-limiting toxic effects),以及未達到最大耐受劑量 (maximum tolerated dose),另外有222名病人是以5種劑量分別分配於劑量擴增組 (dose-expansion),其中有138位 (62%) 病人之 EGFR-T790M 是呈現陽性。

在253名患者中,最後有239名病人進行療效評估。結果顯示整體客觀緩解率 (objective response rate,ORR) 和疾病控制率 (disease control rate,DCR) 分別為51%(95% CI,45-58%)和84%(95% CI,79-88%)。其中138位呈現 EGFR T790M 陽性病人,有127位可進行反應評估,整體結果顯示, EGFR T790M 呈現陽性病人的治療效果明顯比陰性病人佳,ORR 為61%(95% CI,52-70%) vs. 21%(95% CI,12 -34%);DCR 為95%(95% CI,90-98%) vs. 61%(95% CI,47-73%),而平均無惡化存活期 (progression-free survival,PFS) 分別為9.6個月 (95% CI,未達到8.3) 和2.8個月(95% CI,2.1-4.3)。最常見的藥物不良反應事件多為腹瀉 (47%)、皮疹 (40%)、噁心 (22%) 及食慾降低 (21%)。治療過程中因不良反應事件而減低劑量占7%,停藥約占6%。亞洲和非亞洲人種之不良事件的嚴重程度與發生頻率沒有顯著差異。

腦部是肺癌常見的轉移部位,治療藥物的首要條件是能穿過血腦障壁,許多化療藥物和分子較大的單株抗體無法穿過血腦障壁,因此幾乎沒有有效的治療藥物。在2016年 Ballard P 等人發表一篇 osimertinib 與其他 EGFR-TKIs 用於腦部轉移的 NSCLC 之研究指出, osimertinib 比 gefitinib 或 afatinib 更能穿透老鼠的血腦障壁,使腦中的腫瘤減小11。這是未來 osimertinib 可用在有腦部轉移之 NSCLC 治療的重大研究發現。

七、抗藥性

雖然 osimertinib 已經核准上市,有研究指出,服藥十個月後仍可能會有抗藥性的產生。根據 Roberta Minari 等人於2016年發表的一篇關於治療 T790M 陽性之第三代 EGFR-TKIs 發生抗藥性的系統性文獻,研究指出第三次突變大多與同樣位在 exon 20的 C797S 有關。C797S 的位置是第三代 EGFR-TKIs 與受器共價鍵結的部位,當 C797S 發生點突變 (以 serine 取代 cysteine) 會造成 EGFR-TKIs 無法抑制 EGFR 的活性。另外,還有一個可能機轉是因為腫瘤細胞的 T790M 突變減少或消失。根據研究,目前疾病演進的確切機轉非常多種,有些仍不是非常明確12

伍、結語

Osimertinib 對於 NSCLC 的治療是一大突破,不但改善了第一代和第二代 EGFR-TKIs 抗藥性的問題,也因為對於原生型 EGFR 有較高的選擇性,副作用也少於前兩代藥物。另外,新的研究也發現,可以穿透小鼠的血腦障壁,減少轉移到腦部的癌細胞。不幸的是臨床試驗報告顯示,osimertinib 服用後十個月仍可能會有抗藥性的產生,可能和第三次突變 (如 C797S)有關。目前改善第三代 EGFR-TKIs 抗藥性的試驗計畫仍在進行,期望對於非小細胞肺癌之治療,在未來有更多相關的研究資料。

 

A New Drug of Non-Small Cell Lung Cancer Treatment-Osimertinib

Tzu-Yen Ku, Wei-Hsuan Huang, Hsiao-Ling Chen, Hsiu-Mei Chang, Chiou-Mei Wu
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal Ta-Tung Hospital

Abstract

Osimertinib, the third-generation of epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), have been approved for the treatment of EGFR T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) patients whose resistant to first- or second-generation EGFR-TKIs, such as gefitinib, erlotinib and afatinib. According to the results of RCTs, the greater objective response rate (51%, 95% CI:45-58%) as well as disease control rate (84%, 95% CI:79-88%) were reported for osimertinib users. Besides, it slowed the progression for lung metastatic brain tumor because of higher permeability in blood–brain barrier (BBB). With respect to safety, osimertinib has significant lower rate of having side effects (eg. diarrhea, rash and dry skin) compared to first- or second-generation EGFR-TKIs. However, treatment with osimertinib must be permanently stopped if ILD is diagnosed. In conclusion, osimertinib represents a significant development in the treatment of NSCLC. Its effectiveness and safety provide NSCLC patients more options of treatment.

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