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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

一位巨星的誕生-Deutetrabenazine

美迦藥局藥師 郭廷濠

摘要

本文簡述 deutetrabenazine,第一個被 FDA 核准用於治療的氘取代藥物,接著介紹,氘取代藥物在治療上所帶來的益處及對於藥廠的競爭優勢,配合我國專利檢索系統之專利檢索結果,製作出各式專利管理圖,再進一步分析各圖所內涵之意義,搭配技術功效矩陣觀察技術熱點,以及 SWOT 分析應對策略,期望對我國製藥產業提供新的思維。

關鍵字: deuterium、deutetrabenazine、藥物專利、專利管理圖、專利技術生命週期、技術功效矩陣

壹、前言

2017年4月3日美國食品藥物管理局 (FDA) 核准了 Teva 藥廠的新藥Austedo(deutetrabenazine),用於治療罕見疾病-亨丁頓氏舞蹈症 (Huntington's chorea)1,首次,利用氘取代的藥物被核准,這個利用簡單同位素取代的藥物對於製藥產業,無疑是一大震撼,也開啟了藥物研發的另一門扉。

貳、亨丁頓氏舞蹈症簡述

亨丁頓氏舞蹈症為第4條染色體短臂16位置發生基因異常之體染色體顯性疾病,患者具有過多之 CAG 三聯核酸重複序列 (CAG triplet repeat),造成轉譯後之蛋白具異常增加的多麩醯胺酸鏈 (polyglutamine;poly Q),該蛋白稱為 Huntingtin (HTT) 蛋白,過多 HTT 蛋白聚集會進一步導致中樞之神經退化,造成患者不自主舞蹈等運動症狀,而目前 FDA 核可用於治療舞蹈症之藥物僅有 tetrabenazine 與 deutetrabenazine2

參、tetrabenazine 與 deutetrabenazine

由 Prestwick藥廠所研發出的藥物 Xenazine(tetrabenazine)3,結構式為9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one,其係一種第二型囊泡單胺類轉運體 (vesicular monoamine transporter type 2;VMAT2) 之可逆性抑制劑,可以消耗中樞系統內的單胺物質,並對於多巴胺之選擇性較高,用於改善亨丁頓氏舞蹈症2,於2008年8月15日被美國 FDA 核准治療亨丁頓氏舞蹈症之適應症,為首次使用於治療此罕見疾病的藥物。

在沉寂了將近10年後,2017年前半,第二個治療亨丁頓氏舞蹈症的藥物deutetrabenazine,結構式為(3R,11bR)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-1,3,4,6,7,11b-hexahydrobenzo[a]quinolizin-2-one,也被核可其治療,deutetrabenazine 與 tetrabenazine 之化學結構完全相同,因此,作用機轉亦為 VMAT2之抑制劑,其結構上差異僅在於兩個甲氧基上的氫全部被氘所取代 (圖一),這看似簡單利用氘取代的化合物,卻使 deutetrabenazine 可以較 tetrabenazine 低的初始劑量開始治療 (小於一半之劑量),在維持劑量方面亦較原本的 tetrabenazine 低,這樣的改變,增加了 deutetrabenazine 運用在治療上的安全性及降低患者所需承受的副作用。另外,若劑型上搭配得宜,將使 deutetrabenazine 能更廣泛用於治療中2

圖一 tetrabenazine 與 deutetrabenazine 之結構圖 (繪圖:郭廷濠)

肆、氘取代對於藥物的益處

氘為氫之同位素,在自然界中穩定存在,與氫之差別僅在於原子核內多了一顆中子。

當氘與碳形成共價鍵結時,其鍵結強於傳統的氫與碳鍵結,使氘碳鍵結較不易被破壞,此現象為氘取代藥物帶來之益處有:一、若在結構之關鍵處利用氘取代氫,則可使速率決定步驟產生極大的改變,因此,當鍵結位於重要代謝之速率決定步驟時,氘取代可以延長藥物的半衰期,降低用藥頻率,使藥物有更好的藥物動力學特性;二、當該鍵結斷裂時,會生成有毒代謝物或活性中間物,氘取代能夠降低有毒物的生成,降低藥物毒性;三、當該鍵結斷裂時,對於掌性異構物的改變有重大影響時,例如:掌性異構物生成時,會使原藥物產生消旋作用,則氘取代可以避免該消旋作用,或避免不需要的鏡相異構物生成;四、氘取代可以降低藥物之分解,並增加穩定性與儲存壽命 (shelf-life)4

改善藥物動力學特性方面,例如:在大鼠實驗中,環氧化酶2(COX-2) 選擇性抑制劑 rofecoxib 之苯基上 (2',3',4',5',6'位置) 氫被氘取代時 (圖二),所產生之最高血中濃度值 (Cmax) 及濃度與時間作圖之曲線下 (area under the curve;AUC) 較原本的 rofecoxib 高,顯示了氘取代具有改善 rofecoxib 藥物動力學特性的效果5

圖二 rofecoxib 與氘取代類似物 (繪圖:郭廷濠)

降低藥物毒性的例子,如:nevirapine 在治療上常造成皮膚疹 (skin rash) 與肝臟毒性,被認為是12位上甲基的氫被代謝形成具自由基之中間產物,而產生活性代謝物 (quinone methide) 並與肝細胞色素 (CYP) 形成共價鍵結所致,當使用氘取代12位甲基上的氫時,可以顯著減少活性代謝物與細胞色素之共價鍵結,降低肝臟之毒性 (圖三)6

圖三 nevirapine、氘取代類似物與活性代謝物 (繪圖:郭廷濠)

伍、氘取代對於藥廠的益處

氘取代藥物對於藥廠所帶來的優勢在於:一、相同的化合物僅使用氘作為取代時,因為氘的安全性較佳,可以避免臨床前試驗中各種化合物再測試的成本,例如:毒性實驗及藥理實驗等;二、在臨床試驗中,顯著改善已知非氘取代藥物之特性 (半衰期、血中濃度等),但不影響既有知識,更可降低臨床試驗的花費;三、以氘取代藥物作為原始藥物的新專利保護;(四)、改善患者藥物治療的成效7

在藥物之專利申請方面,申請人主張藥物在特殊位置上以氘取代產生不可預測性 (unpredictability) 的效果以及同位素取代後對於藥物代謝特性的改變,此兩主要效果常被用於克服美國專利法第103條 (35 U.S.C. 103) 所規定之非顯而易見性要件4

在藥物專利的管理面上,氘取代藥物亦提供了藥廠極大的益處,藥廠可用這些專利來減少或延遲學名藥廠的競爭,另外,藥廠也由以往熟知的長青策略 (evergreening),即利用大量專利組合 (patent portfolio) 來保護原始藥物專利,儘管原始藥物之專利期屆滿,其他專利組合仍具有防止學名藥廠侵害的效果,進而演變為氘取代之長青策略 (devergreening),即利用氘取代原始藥物專利,而擴大藥物的保護來減少學名藥廠的競爭4

陸、我國氘取代藥物專利現況分析

一、專利檢索策略

本文係使用中華民國專利檢索系統進行台灣專利之檢索。

檢索以氘與 DEUTERIUM 為關鍵字,在摘要做檢索,並配合 IPC 分類號 A61進行交集式檢索,檢索日期為2018年11月13日以前之專利,所得專利共52筆,其中4筆與氘取代化合物並無相關,分別為「眼用組合物」1筆、「抗生素 TAN–749及其製法」1筆、「以重氫之化學交換效應作為核磁共振之顯影劑」2筆,其內容與重水相關,與氘取代藥物無關故刪除,剩餘48筆,進一步合併6筆公開與公告案件具相同申請號者,分別為「合併有氘化雷帕黴素以供其控制輸送用之醫療器材」、「作為 TAAR1配位體之新穎2-胺基唑」、「用於治療精神分裂症之氘化1--3-苯基-二氫」、「新穎之乙酸酯化合物或其鹽」、「胺基嘧啶基化合物」、「氘代咪唑酮化合物之晶型I及其製備方法和用途」,剩餘42筆進入專利分析 (圖四)。

圖四 氘取代藥物專利檢索策略簡圖 (繪圖:郭廷濠)

二、專利管理圖分析

(一)技術生命週期分析

以專利件數與專利申請權人數作圖,並標註年份後,可得技術生命週期圖,技術生命週期圖可用於決策是否繼續此項技術之投入。

於圖五可見,2015年後專利申請權人數量及專利數量開始迅速上升,於2017年至2018年的攀升速度又更快,顯示目前氘取代藥物之專利技術在技術生命週期圖中處於成長期,意指氘取代藥物產業之技術有新的突破或是藥廠對於氘取代藥物之市場價值有所認識,而相繼投入發展此技術,使得專利申請數量與專利申請權人數快速攀升,推測2017年至2018年快速上升之最大主因為前述2017年美國 FDA 核可 deutetrabenazine 後,造成2017年至2018年技術生命週期圖急遽成長。

(二)歷年專利數量分析

以專利申請案件數對年份作圖,可得到專利之申請趨勢圖 (圖六,藍線),以公開/公告之專利件數對年份作圖,可得到歷年專利公開/公告趨勢圖 (圖六,橘線),將兩圖合併呈現後,可得歷年專利數量圖 (圖六)。

由申請趨勢圖 (藍線) 中可見2000年以前,幾乎沒有專利之申請件數,於2000年以後申請件數呈現小幅度之成長與衰退,於2014年後專利申請件數持續上升,2017年時之申請件數呈現歷年最高,且相較於2006與2011的高峰有一倍之多。

將公開/公告案同時並列之原因為早期公開制度實施前之專利案僅有公告案 (九十一年十月二十六日起提出之發明專利申請案,始適用發明早期公開新制),歷年專利公開/公告趨勢之數量會受到申請數量之影響,又因為發明專利之早期公開制度,故曲線相較於申請趨勢曲線會有遞延的現象,由歷年專利公開/公告趨勢圖 (橘線) 中可知2015年後公開/公告趨勢持續上升,於2018年時之申請件數呈現歷年最高。

由歷年專利數量圖推測申請數量與公開/公告數量上升之趨勢亦與 deutetrabenazine 之核准相關,此結果與技術生命週期圖顯示此技術處於成長期不謀而合。

(三)競爭專利申請權人分析

以權控後之專利申請權人與申請件數作圖可得專利申請權人排名圖 (圖七),由圖可知前四名分別為百靈佳殷格翰國際股份有限公司(Boehringer ingelheim international gmbh)、奧斯沛克斯製藥股份有限公司 (Auspex pharmaceuticals, inc.)、維泰克斯製藥公司 (Vertex pharmaceuticals incorporated) 及赫孚孟拉羅股份公司 (f. Hoffmann-la roche),其專利申請件數皆為3件,其中,值得注意的是奧斯沛克斯製藥股份有限公司已於2015年被 Teva 藥廠收購,且奧斯沛克斯製藥為具有氘取代技術之藥廠,當時奧斯沛克斯製藥之主要研發化合物 SD-809,即為本文所述之 deutetrabenazine,再配合前述技術生命週期圖(圖五)及歷年專利數量圖(圖六),皆可見2015年後氘取代藥物有大幅的成長,另外,赫孚孟拉羅股份公司為製藥業所熟知的羅氏 (Roche) 大藥廠。

圖五 技術生命週期圖 (繪圖:郭廷濠)

圖六 歷年專利數量圖 (繪圖:郭廷濠)

圖七 專利申請權人排名圖,僅列出前四名專利申請權人 (繪圖:郭廷濠)

(四)發明人分析

以權控後之發明人與申請件數作圖可得發明人件數圖 (圖八),由圖可知前幾名之發明人分別為「史堤芬.喬格.慕勒」、「吉哈德.史哈倫」、「亨利.杜茲」、「克莉斯坦.亞迪特」、「克勞斯.魯道夫」、「高小勇」、「張承智」、「菲利浦.陸斯登博格」、「德克.史丹坎普」。

圖八 發明人件數分析圖 (繪圖:郭廷濠)

(五)競爭國家分析

以權控後之國家與申請件數作圖可得國家件數圖 (圖九),由圖可知前五名分別為美國、日本、瑞士、德國及中國,此結果顯示在台灣氘取代藥物主要之專利申請國家仍為美國,且美國之件數高於他國一倍,因此,我國藥廠若要投入或持續研發氘取代藥物之技術,仍需關注美國藥廠的動向,另外,值得注意的是中國也具有一定之專利申請數量。

圖九 國家件數分析圖 (繪圖:郭廷濠)

(六)技術功效矩陣

針對氘取代藥物專利技術方面,主要將氘取代修飾化合物細分為對既有之藥物進行改良者與新穎合成化合物兩大類,功效方面集中於疾病治療部分,將治療疾病種類細分為心血管疾病、中樞疾病、免疫疾病、癌症、炎症、疼痛、感染症、糖尿病、眼部疾病、皮膚疾病、泌尿系統疾病、骨骼疾病等,再將各專利進行分類,最後可得此技術功效矩陣 (表一)。

表一 技術功效矩陣

由技術功效矩陣中的數字可知,少部分專利為將既有之藥物做氘取代,大多數之研究熱點主要集中在合成氘取代化合物用於治療中樞系統疾病 (10件)、免疫系統疾病 (10件)、癌症 (9件)、炎症 (9件) 及心血管系統疾病 (8件),結果顯示氘取代化合物的應用面上,可能還受治療中樞系統異常疾病 (亨丁頓氏舞蹈症) 之 deutetrabenazine 的影響,故最密集處仍在改善中樞系統疾病。

我國藥廠若要著重於熱點技術,將會面臨到許多競爭對手的壓力,因此,可視自身技術,若具有熱點區之關鍵技術者,則可進一步追蹤及分析競爭對手之相關專利,以避免侵權及相關專利的迴避策略。在改善疼痛、感染症、糖尿病、眼部疾病、皮膚疾病、泌尿系統疾病及骨骼疾病之專利目前較少,若具有此技術研發能力之藥廠可考慮投入這些技術,在這些區域中研發突破性之新技術,成為該技術中新的領導者。

(七)SWOT 分析

在藥廠的機會與優劣分析中 (表二),在機會方面有1.氘取代技術之研發持續上升 (由本文之歷年專利數量圖可見)、2.目前競爭者較少、3.氘取代之安全性及較佳之藥物動力學特性等因素、4.氘取代藥物可以降低研發全新藥物之成本、5.氘取代藥物可以達到藥物長青策略、以及6.我國對於生技產業之利多政策等;而在優勢方面有1.我國部分藥廠具有較佳之規模,如永信、台灣神隆、信東等藥廠,有較完整之產業鏈、2.研發實力足夠、3.氘取代技術具進入門檻,可以避免新進或規模較小之藥廠的競爭;在劣勢方面有1.我國部分藥廠規模小、2.未達相關技術水平、以及3.原料、設備不足或缺乏等。

表二 SWOT 分析

機會與優劣勢綜合觀之,在 SO 策略面,我國藥廠可以選定一種或少數之特定化合物做氘取代,先進入氘取代技術之市場中,或是將現有之氘取代技術做創新,研發出新穎技術;在 WO 策略面,我國規模較小的藥廠可以考慮水平整合,或是合資合併等方式,增加於氘取代技術之研發實力。

威脅部分主要來自於1.歐美藥廠的資本雄厚且研發能力強、2.在智財 (專利等) 策略與佈局上較為完備、以及3.目前氘取代藥物並非主流藥物。威脅與優劣綜合觀之,在 ST 策略面,我國藥廠可考慮垂直整合,使既有之產業鏈更為完善,或是同時研發多種不同之氘取代技術;在 WT 策略面,可考慮清算整理,退出氘取代技術之市場。

柒、結語

氘取代技術並非是新穎技術,然而2017年 deutetrabenazine 的核准,使得此技術為各大藥廠所重視,在2015年 Teva 藥廠以高價收購奧斯沛克斯製藥股份有限公司時,氘取代藥物的各種商業競爭皆已開始,氘取代藥物不僅為治療帶來益處,亦使藥廠在商業競爭上更具優勢,最大的優勢在於藥物專利的氘取代長青策略。

藉由台灣專利資料庫之專利分析,可見到氘取代藥物技術產業處於成長期,專利申請數量與公開/公告數量亦有持續上升的趨勢,可以合理預期近幾年會有更多的氘取代藥物之申請案件出現,在分析中亦可見各國藥廠投注於氘取代藥物之專利技術分布及技術功效矩陣中揭露出各藥廠在氘取代相關技術之佈局概況,再由 SWOT 分析我國製藥產業之機會、風險、優勢、劣勢及相關應對策略,我國藥廠可以藉本文所揭露之訊息與發展趨勢,對未來之藥物研發發展出相對的因應策略。

 

A Star Is Born-Deutetrabenazine

Ting-Hao Kuo
Meiga Pharmacy

Abstract

In this article, we discuss the first deuterium substituted drug, deutetrabenazine, which is approved by the FDA. Then, the advantage of deuterated drug in clinical therapies and in the pharmaceutical industry will be disclosed. Related patients are searched by Taiwan patent search system and then patent analysis reports are also discussed in this article. We hope that technology effect analysis, which disclosed the hotspots in deuterium substituted technology and SWOT analysis provide new thoughts in our pharmaceutical industry.

參考資料:

1. Drug Approval Package: Austedo (deutetrabenazine) Tablets,網址:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209885Orig1s000TOC.cfm

2. 郭廷濠:淺談亨丁頓氏舞蹈症。藥學雜誌2018;34:49-53

3. Drug Approval Package:Xenazine (Tetrabenazine) Tablets,網址:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2008/021894s000TOC.cfm

4. Timmins GS: Deuterated drugs; updates and obviousness analysis. Expert Opin Ther Pat. 2017; 27(12):1353-1361.

5. Schneider F, Hillgenberg M, Koytchev R, et al: Enhanced plasma concentration by selective deuteration of rofecoxib in rats. Arzneimittelforschung. 2006;56(4):295-300.

6. Sharma AM, Li Y, Novalen M, Hayes MA, et al: Bioactivation of nevirapine to a reactive quinone methide: implications for liver injury. Chem Res Toxicol. 2012; 25(8):1708-19.

7. Timmins GS: Deuterated drugs: where are we now? Expert Opin Ther Pat. 2014; 24(10):1067-75.

通訊作者:郭廷濠/通訊地址:台北市文山區保儀路23號

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