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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

Peramivir 在流行性感冒的治療

嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 李怡萱
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師、長庚科技大學嘉義分部護理系兼任講師 林佩姿
嘉義長庚紀念醫院感染醫學科醫師 林皇伸

摘要

每年約有1至2成的人會感染流行性感冒,且可能併發嚴重症狀或導致死亡。神經胺酸酶抑制劑為流感常用治療藥物之一,有口服的 oseltamivir 及針劑的 peramivir。Peramivir 基於結構特性不易被解離,只須單一劑量施打就有抗病毒效果。台灣核准治療流感劑量為單次施打300 mg,宜於症狀開始48小時內施打,需要依據腎功能進行劑量調整,副作用以腸胃道相關症狀為主,少有嚴重副作用。其臨床治療效果與安慰劑相比,在治療非複雜性流感有較快的症狀緩解時間,副作用發生率無差異。與 oseltamivir 相比,除了有較快之發燒緩解時間,其他治療效果與副作用皆無統計學上差異。在治療非複雜性流感 peramivir 與 oseltamivir 皆是有效的治療選擇。

關鍵字: 神經胺酸酶抑制劑、neuraminidase inhibitors、peramivir、oseltamivir

壹、簡介

流行性感冒 (以下簡稱流感) 是流感病毒引起之急性呼吸道的疾病,而常見引起人類感染並造成流行的以流感病毒A型及B型為主。根據所感染病毒分型不同可區分為A型流感或B型流感。流感病人往往出現發燒、頭痛、全身肌肉痠痛、疲倦、咳嗽等症狀,嚴重時有可能出現併發症甚至死亡。重症及死亡多發生於老人、嬰幼兒或本身患有心、肺、腎等慢性代謝疾病,血液或免疫系統不全者。世界衛生組織統計資料,估計全球每年約有5%到20%的人會感染流感,造成300萬到500萬筆嚴重併發症的案例,包含30萬到50萬起死亡1。台灣疾病管制署資料統計2011至2017年,估算每年約有14%的國民因為流感或肺炎就醫;流感併發重症個案中,死亡率約為2成2。基於流感病毒爆發快速、具高度傳染性且併發症嚴重的特性,更完善的流感防治計畫與更有效的抗病毒藥物是努力的目標。

貳、流感治療藥物介紹

流感治療藥物根據針對病毒表面的抗原或是病毒複製所需的作用酶在藥理分類上包含以下四種類型,第一種為只對 A 型流感有效的 M2 膜蛋白抑制劑 (M2 channel inhibitor),如 amantadine 與 rimantadine,但目前抗藥性嚴重,已不建議用來作為流感治療的一線藥物。第二種為神經胺酸酶抑制劑 (neuraminidase inhibitors, NAIs),包含口服 oseltamivir、吸入劑型的 zanamivir 及針劑的 peramivir 此類藥物可以同時對抗A型及B型流感,抑制病毒擴散達到治療的效果。第三種為病毒 RNA 聚合酶抑製劑 (viral RNA polymerase inhibitor) 的 favipiravir,該藥目前在日本已核准用來治療流感3,但在國內與美國尚未取得藥物許可證,國內目前針對新型A型流感病人,已使用克流感及瑞樂沙等流感抗病毒藥物治療無效者,得以專案進口方式使用。第四種則是核酸內嵌酶抑制劑 (endonuclease inhibitors) 的 baloxavir,可以對抗A、B型流感4,美國已核准上市,但在台灣尚未取得藥物許可證。

在台灣目前流感的常用抗病毒藥物主要為可以同時對抗A型與B型流感之神經胺酸酶抑制劑,本文將針對 peramivir 作進一步的探討。

參、Peramivir 介紹

台灣核准治療成人A型及B型流感病毒急性感染,宜於症狀發生後48小時內使用 peramivir,成人建議劑量為單次靜脈注射300 mg,輸注15分鐘以上。不須依據肝功能調整劑量,但腎功能不全患者,肌酐酸清除率 (creatinine clearance,Ccr) 介於30至50 mL/min 建議使用100 mg,Ccr 介於10到30 mL/min 建議使用50 mg。

Peramivir 根據美國食品藥物管理局核准之適應症為治療急性非複雜性流感,成人使用劑量較國內略高,建議使用600 mg 單次注射,2歲到12歲小孩建議劑量為每公斤12 mg,最高劑量單次600 mg4。另外針對高風險族群或需要住院的複雜性流感,部分文獻建議可以每天一次靜脈注射 peramivir 600 mg 持續5到10天,但因使用經驗有限,此為非核准之適應症。

血球凝集素 (hemaglutinin) 與神經胺酸酶 (neuraminidase,NA) 是流感病毒感染宿主細胞時重要的兩個醣蛋白。血球凝集素可以讓病毒進入宿主細胞,神經胺酸酶具有切斷唾液酸 (sialic acid) 的活性,當切斷細胞表面醣蛋白與唾液酸之間的糖苷鍵鍵結,就可以讓病毒可以從宿主細胞中釋放,再去感染更多細胞。在藥理學上 peramivir 主要是結合在流感病毒的神經胺酸酶的活性作用位置,進而達到抑制病毒擴散的作用。Peramivir 主架構為環戊烷,骨架上有羧酸鹽基 (carboxylate group)、胍基 (guanidine group)、乙醯胺基 (acetamido group) 以及親脂性的側鏈。Peramivir 帶負電的羧基有助於與 NA 形成氫鍵,乙醯胺基會與 NA 的親脂性部位結合,帶正電的胍基與 NA 的基鍵結。因結構的特性,讓 peramivir 有比 oseltamivir 更多的氫鍵結合,與 NA 進行長時間約24小時的結合,且不易被解離1

在藥物動力學上 peramivir 其蛋白質結合率小於30%,半衰期約20小時,分布體積約12.56升,幾乎不經肝臟代謝,90%未解離藥物由腎臟進行排泄,口服 peramivir 身體可用率極低 (小於3%),進而發展注射劑型1。基於上述的代謝路徑,peramivir 與其他藥物較不易有藥物交互作用。進行血液透析患者,因該藥會因透析而被清除,需於透析後依照其腎功能投予藥物。

Peramivir 常見的副作用為腸胃道相關的腹瀉、噁心、嘔吐、便秘、失眠及高血壓1。約9成的副作用發生在投與 peramivir 三天內,大部分症狀可在一個禮拜內得到緩解及改善5。少有嚴重副作用發生。臨床試驗中曾發生嗜中性白血球低下與 QT 間距延長,但不需介入治療即可獲得改善。雖然曾有病人施打後發生肺炎、慢性呼吸道阻塞急性發作、重症肌無力和嚴重免疫血小板低下,但並無法被證實與 peramvir 相關6

在藥物抗藥性方面,日本針對2009 到2011年流感季節的病毒株進行藥物敏感性分析7,發現與B型流感相比,A型流感對 NAIs 感受性較佳,但A型流感 (H1N1) pdm09若出現 H274Y 突變,會讓病毒對 peramivir 與 oseltamivir 產生抗藥性,H274Y 突變盛行率從2009年的0%上升到2011年的3%,有逐漸增加趨勢。另一多國研究分析2009年到2012年流感病毒對 peramivir 與 laninamivir 之敏感性8,也發現 H275Y 的突變讓病毒對 peramivir 的抗藥性上升1。廣泛使用抗病毒藥物有可能會增加病毒的抗藥性,為達最大治療效果,抗菌感受力的持續監控是必要的。

肆、Peramivir 臨床治療效果

一、Peramivir 與安慰劑比較

在一日本多中心雙盲研究9,收錄300位經快篩陽性確診為非複雜性流感的門診成人,在症狀出現的48小時之內,1:1:1隨機分派方式,接受單次劑量 peraminvir 300 mg、peramivir 600 mg 或安慰劑注射治療,使用流感症狀嚴重度量表 (influenza symptom severity scale,ISS) 評估症狀緩解的時間。結果顯示藥品使用後24小時即可開始有初步症狀改善,24小時內無發燒比例明顯增加,300 mg組症狀緩解中位數時間為59.1小時,600 mg 組為59.9小時,安慰劑組為81.8小時。與安慰劑相比,施打不論300 mg 或是600 mg 都可以顯著降低症狀緩解之時間,也有助於提早43.6小時 (300 mg) 和41.7小時 (600 mg) 恢復日常生理活動。導致肺癌、支氣管炎、鼻竇炎等併發症 300 mg、600 mg 和安慰劑組分別有3、1、3位個案;常見副作用為腸胃道相關,其中腹瀉發生率分別為14.1%、15.2%與17%,三組無顯著差異,嚴重程度大多為輕到中度,少數個案有 QT 間距延長、血糖增加、血壓上升等嚴重副作用。單次使用 peramivir 和安慰劑相比,在治療非複雜性流感的門診病人上,可讓症狀顯著較快緩解,且無顯著的副作用。

另在一多中心雙盲研究10,收錄疑似因流感住院的成人及6到11歲的兒童,在接受標準治療下,於症狀發生的72小時內,採用2:1的隨機分派方式分為 peramivr 和安慰劑兩組,病人每天接受一次治療共持續五天。Peramivr 小孩使用劑量為每公斤10 mg,每次劑量最高不超過600 mg。臨床症狀評估包含血壓、呼吸速率、心跳、體溫及血氧飽和度,當症狀穩定超過24小時則定義為緩解。針對先前無使用 NAIs 當成標準治療之病人族群作結果分析,其中臨床症狀緩解中位數時間 peramivir 組 (78人) 以及安慰劑組 (43人),分別為42.5小時與49.5小時,其中對入住加護病房與否以及隨機分派時症狀是否超過48小時進行次族群分析,發現在入住加護病房的病人,症狀緩解時間分別為31.5小時與50.2小時;S症狀發生48小時內給藥則為42.9小時與58.2小時,使用 peramivir 症狀緩解較快;使用 peramivir 在48小時病毒減少量較多,分別是-2.25 log10 TCID50/mL 與-1.38 log10 TCID50/mL;流感症狀緩解時間中位數為67小時與68.2小時;發燒緩解時間在分別為42.5小時與41.0小時;流感引起之併發症如鼻竇炎、支氣管炎與肺炎在兩組分別有15及9個案例,以上結果皆無統計學上意義。副作用大多屬輕到中度,腸胃道相關副作用發生率最高,少數嚴重副作用如肺炎及慢性呼吸道阻塞被認為與流感疾病相關,整體而言副作用發生率 peramivir 為41%而安慰劑組為48%,兩組無差異。

此篇文獻顯示,雖然 peramivir 組和安慰劑相較在入住加護病房以及症狀出現48小時給藥的病人較快達到臨床症狀緩解,在2天內有較多的病毒減少量,但因分析結果皆無顯著差異,若要達結果顯著需要更龐大的樣本數,因此提前結束此研究案。

二、Peramivir 與 Oseltamivir 比較

一比較 peramivir 及 oseltamivir 效果的統合分析中11,共收錄了七篇研究,其中兩篇為隨機分派研究,另外五篇為觀察性研究。整體研究顯示,發燒緩解時間 peramivir (956人) 與oseltamivir (720人) 分別為33.55小時與40.72小時,使用 peramivir 可以顯著減少7.17小時的發燒緩解時間,整體死亡率為28%與34.2%;住院天數平均差為0天;病毒改變量平均差-0.06 log10TCID50/mL,皆無顯著差異。針對病人是否住院進行次族群分析,peramivir 相較於 oseltamivir 在住院病人治療中,發燒緩解時間兩者並無統計學上差異 (平均差6.22小時),但在門診病人 peramivir 則會顯著縮短7.71小時。依據收錄文獻之研究設計類型進行次族群分析,發燒緩解時間在觀察性研究中,和整體分析結果相似,使用 peramivir 可以顯著提前7.83小時獲得發燒緩解,但分析隨機分派試驗結果顯示兩者無差異 (平均差5.85小時)。

整體副作用 peramivir 組別為72.3%,oseltamivir 組別為75.2%,常見副作用多屬輕到中度如腸胃道相關的腹瀉、嘔吐及低血鉀。嚴重副作用 peramivir 組發生率為7.2%,而 oseltamivir 組為6.8%。不論在整體副作用或嚴重副作用,兩組發生率皆無統計學上差異。納入的各篇文獻仍有研究上的限制存在,例如樣本數少、病人族群涵蓋範圍不全然相似,藥品使用劑量及療程差異,起始用藥時間不一致的情況。
研究顯示,peramivir 可顯著緩解發燒,其餘如整體死亡率、住院時間、病毒量改變與副作用發生率,與 oseltamivie 相比兩者並無差異。

在一多中心隨機分派試驗12,收錄92位併有高風險因子且年齡大於20歲的門住診病人,在症狀出現48小時之內,隨機接受 oseltamivir 每天使用兩次75 mg 共五天與 peramivir 600 mg 單次劑量注射。此高風險因子定義為,病人年齡大於65歲、合併有慢性心臟疾病、慢性呼吸道疾病、慢性腎臟疾病、慢性肝臟疾病、糖尿病、神經系統疾病、血液系統疾病、免疫系統疾病。

Peramivir 和 oseltamivir 在發燒緩解 (腋溫小於37度) 中位數時間並無差異,分別為40小時和37.8小時;流感疾病時程之整體症狀消失所需中位數天數為5.26天和5.38天;總體流感症狀評分 (total symptom scores) 第二天分別降低2.5與1.3分;病毒滴定量減少至小於101.5 log10TCID50/mL 所需平均天數,兩組皆約為4天;流感引起的併發症常見如高血壓與支氣管氣喘發生率各為8.7%和13.0%,以上結果兩組皆無顯著差異。副作用兩組發生率分別為2.2%與13.0%,大多為輕度,中度副作用如肺炎以及慢性呼吸道阻塞急性發作皆發生在 oseltamivir 組。

此研究發現,在高風險族群病人流感治療,除總體症狀評分變異量在第二天 peramivir 有較明顯的降低 (P = 0.051),其他在發燒緩解時間、病毒滴定量、流感相關併發症以及副作用皆無顯著差異。此篇研究說明, peramivir 與 oseltamivir 在高風險族群的成人流感治療皆是一個有效且安全的選擇。

伍、結論

Peramivir 基於藥物結構特性只需單次注射就可以達到治療效果,本篇為探討其在流感之治療,使用實證方式進探討,發現在非複雜性流感的情況下,與 oseltamivir 相比有顯著較快之發燒緩解時間,而用在複雜性流感住院病人上目前仍缺乏有效的證據力。常見副作用皆為腸胃道相關如腹瀉、噁心及嘔吐,但和安慰劑或 oseltamivir 相較無顯著差異。建議在藥物使用選擇,可考量給藥途徑、藥物可取得性、整體治療費用及病人意願來做最後決策。

 

Peramivir for the treatment of influenza

Yi-Hsuan Li1, Pei-Tzu Lin1,2, Huang-Shen Lin3
Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital1
Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology2
Department of Infectious Disease, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital3

Abstract

Influenza affects an estimated 10 to 20% of population annually, and may cause serious complications and death. Currently commonly used antiviral drugs are neuraminidase inhibitors, such as oral oseltamivir and peramivir for injection. Peramivir has a slow dissociation rate based on structural characteristics and has activity against influenza only by single dose administration. Peramivir 300mg IV infusion of a single-dose has been approved to treat influenza in Taiwan, and apply it within 48 hours after the onset of symptoms. Dosage adjustment according to renal function is necessary. The most common adverse events are in terms of gastrointestinal, severe adverse events occurred rarely.

According to the literature search results, peramivir compared with placebo might reduce the time to alleviation of symptoms in the treatment of uncomplicated influenza and the incidence of adverse events were not significantly different between the two drugs. In addition, a systematic analysis showed that peramivir had rapid fever alleviation compared with oseltamivir, and there was no difference in other treatment outcomes and adverse effects.With the current literature review, peramivir and oseltamivir were both effective treatment option in the treatment of uncomplicated influenza.

參考資料:

1. Wester A, Shetty AK: Peramivir injection in the treatment of acute influenza: a review of the literature. Infect Drug Resist. 2016;9:201-14.

2. 疾病管制署:傳染病通報系統2011年至2017年流感併發重症確定病例統計。

3. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T: Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-63.

4. Ng KE: Xofluza (Baloxavir Marboxil) for the Treatment Of Acute Uncomplicated Influenza. P & T : a peer-reviewed journal for formulary management. 2019;44(1):9-11.

5. Komeda T, Ishii S, Itoh Y, et al: Post-marketing safety and effectiveness evaluation of the intravenous anti-influenza neuraminidase inhibitor peramivir (I): a drug use investigation. J Infect Chemother. 2014;20(11):689-95.

6. Alame MM, Massaad E, Zaraket H: Peramivir: A Novel Intravenous Neuraminidase Inhibitor for Treatment of Acute Influenza Infections. Front Microbiol. 2016;7:450.

7. Dapat C, Kondo H, Dapat IC, et al: Neuraminidase inhibitor susceptibility profile of pandemic and seasonal influenza viruses during the 2009-2010 and 2010-2011 influenza seasons in Japan. Antiviral Res. 2013;99(3):261-9.

8. Leang SK, Kwok S, Sullivan SG, et al: Peramivir and laninamivir susceptibility of circulating influenza A and B viruses. Influenza and other respiratory viruses. 2014;8(2):135-9.

9. Kohno S, Kida H, Mizuguchi M, et al: Efficacy and safety of intravenous peramivir for treatment of seasonal influenza virus infection. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(11):4568-74.

10. De Jong MD, Ison MG, Monto AS, et al: Evaluation of intravenous peramivir for treatment of influenza in hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2014;59(12):e172-85.

11. Lee J, Park JH, Jwa H, et al: Comparison of Efficacy of Intravenous Peramivir and Oral Oseltamivir for the Treatment of Influenza: Systematic Review and Meta-Analysis. Yonsei Med J. 2017;58(4):778-85.

12. Nakamura S, Miyazaki T, Izumikawa K, et al: Efficacy and Safety of Intravenous Peramivir Compared With Oseltamivir in High-Risk Patients Infected With Influenza A and B Viruses: A Multicenter Randomized Controlled Study. Open Forum Infect Dis. 2017;4(3):ofx129.

通訊作者:李怡萱/通訊地址:嘉義縣朴子巿嘉朴路西段6號

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