帶狀疱疹疫苗二三事

國立成功大學醫學院附設醫院藥劑部藥師 林妏娟

摘要

年紀越長或免疫力低下的族群容易罹患帶狀疱疹，而預防性使用帶狀疱疹疫苗已被證實可減少帶狀疱疹發生和相關併發症。目前市面上共有 zostavax 與 shingrix 兩種疫苗，兩者組成、使用方式、效力均不同。Zostavax 為活性減毒疫苗，使用方式為皮下注射一劑，效力隨時間下降，免疫力不佳者禁止使用。Shingrix 屬於非活性、有添加佐劑之基因重組疫苗，對免疫力不佳者或許較為安全，使用方式為肌肉注射兩劑，兩劑間隔2-6個月，臨床試驗結果顯示 shingrix 此類疫苗對於帶狀疱疹和疱疹後神經痛風險可下降近九成，效力較優且不因年齡而有顯著差異。美國疾病管制局建議已得過帶狀疱疹者，仍要施打帶狀疱疹疫苗，若是已施打過 zostavax，仍可施打 shingrix。

關鍵字： 帶狀疱疹疫苗、Zostavax、Shingrix

壹、前言

「帶狀疱疹疫苗」是近期醫院藥品諮詢專線詢問度非常高的品項，詢問者除了想確認有無供應藥品外，對施打的條件及疫苗的效力，也有許多疑問，故本文整理帶狀疱疹疫苗常被詢問的內容供醫療人員或民眾參考，期望大眾對該類藥品有更清楚的認識，減輕使用疑慮。

貳、簡介

任何人只要得過水痘或打過水痘疫苗，未來都有可能發生帶狀疱疹，因水痘病毒會潛伏在神經節內，如果身體免疫力低下時，病毒就會活化，以帶狀疱疹形式發病。通常年齡愈大，發生機率愈高，國外估計50-60歲族群中，每1000人約有4人發生，80歲以上族群中，每1000人中超過10人發生；美國統計更指出近三分之一的民眾會得到帶狀疱疹1。目前已知年齡超過50歲、女性、白種人、帶狀疱疹家族史、免疫力不佳，都是罹患此病的危險因子¹。

一旦發生帶狀疱疹，患者除了出現疼痛性紅疹或水泡，後續甚至可能引發神經學 (如：帶狀疱疹後神經痛、貝爾氏麻痹症 bell palsy，顏面神經麻痺 Ramsay- Hunt 症候群等) 及眼科併發症 (如：鞏膜炎、葡萄膜炎)，因此利用疫苗減少疾病發生進而降低併發症及醫療花費是非常重要的¹。目前國內帶狀疱疹疫苗為 zostavax，是一種活性減毒疫苗 (Zoster Vaccine LIVE, ZVL)²，該疫苗的病毒量是水痘疫苗的十四倍³，可誘發免疫系統以加強身體對病毒的抵抗力，近年更有新型疫苗 shingrix 於美國上市，因此以下利用諮詢問題進行疫苗的說明 (問題一～問題三均針對 ZVL, Zostavax 回覆)。

參、問題與回覆

一、幾歲以上的人可以施打 Zostavax？

台灣衛生福利部藥物管理署核准的 zostavax 藥品仿單載明施打年齡為50-79歲²，美國藥物食品管理局 (Food and Drug Administratio, FDA) 核准仿單則標示50歲以上均可施打⁴，但美國疾病管制與預防中心 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 則建議60歲以上再施打⁵，且施打年齡無上限。根據研究⁶，使用 zostavax 減少帶狀疱疹的發生在60-69歲效果最好，有63.9%效果，70-79歲則減為37.6%。帶狀疱疹的發生率通常隨年紀增長而增加，zostavax 注射後效果約可持續5年⁵，若50歲施打，則藥效將無法涵蓋至年齡較長的階段，所以 CDC 才會建議60歲以上施打；此外，CDC 不建議50歲以下民眾使用，因為並無足夠證據可確認安全性與有效性。但因台灣疾病管制局建議指出，50歲 (含) 以上未曾接種過帶狀疱疹疫苗者，不論之前是否有水痘或帶狀疱疹病史，建議接種1劑活性減毒帶狀疱疹疫苗，故想施打zostavax 的民眾只要年滿50歲以上即可考慮施打。

二、已經得過帶狀疱疹，還需要施打帶狀疱疹疫苗嗎？若曾罹患過或正在感染帶狀疱疹，請問多久後可以施打帶狀疱疹疫苗？

雖然多數人終生帶狀疱疹只會發作一次，但有可能發生第二次或第三次，罹患過帶狀疱疹不代表可以終身免疫，一旦免疫力低下時，帶狀疱疹仍會復發。Shiraki 等人的研究觀察到帶狀疱疹復發率約6.41%⁷，女性偏高，從首次發作到復發最快2個月，最長為73年後復發，平均13.71 ± 10.96年，高峰落在3-11年，之後隨著時間遞減。目前唯一探討帶狀疱疹疫苗可否降低帶狀疱疹復發的研究是 Tseng 等人於2012年發表的 cohort 研究⁸，納入60歲以上免疫正常但近期有帶狀疱疹發作者 (共1036位有施打疫苗與5180位未施打疫苗) 分析，發現這些病人無論有無施打疫苗，帶狀疱疹復發率都偏低，因此作者建議若最近才長過帶狀疱疹應評估是否有必要立即施打疫苗，因為此時體內細胞免疫正被激發 (boost)，對於病毒具有強烈的反應能力。綜合上述，若考量復發的高峰期落在首次發作後的3-11年，可於此時考慮施打疫苗較具經濟效益，若急著想施打的民眾，CDC 指出，等疱疹所引起的紅疹消失後就可以施打。總而言之，即使得過帶狀疱疹，仍建議施打疫苗，以防止再次罹病。

三、Zostavax 的效力可以持續多久？

Morrison 等人執行 ZVL 效力長期持續的研究 (LTPS, Long-Term Persistence Substudy)，針對 ZVL 接受者追蹤到注射後11年，結果發現注射 ZVL 對於帶狀疱疹發生率的下降之顯著有效期只持續到第8年⁹。Cook 等人利用 MEDLINE, EMBASE, CENTRAL, CINAHL 等資料庫蒐集2004-2015年 ZVL 的相關試驗，綜合短期和長期的研究，發現 ZVL 效力在注射後5年內就顯著下降³。台灣中文藥品仿單或 FDA 原文藥品仿單均指出，zostavax 證實在4年追蹤期內有保護效果，CDC 則認為保護力至少可持續5年，但2018年學者發表一項12-Year Review¹⁰，利用 PubMed、EMBASE、Cochrane 和 clinicaltrials.gov 收集分析 ZVL 的 Efficacy 資料，分析發現接 受 ZVL 3年內效力是50%，4年後不到40%。

四、 疱疹疫苗選擇只有 zostavax 嗎？這是目前最有效的預防方法嗎？

除了維持良好的健康生活習慣，包括：規律適度運動、均衡飲食、充足睡眠等，我們還可以透過施打疫苗來輔助減少帶狀疱疹的發生。FDA 在2006年核准通過第一個帶狀疱疹疫苗 zostavax，直到2017年，才核准另一新型帶狀疱疹疫苗 shingrix 上市，shingrix 適用50歲以上，無論有無得過帶狀疱疹者施打^11-12。Zostavax 是活性減毒疫苗，含有 Oka 帶狀疱疹病毒株，施打方式為皮下注射一劑，保護力隨著年紀增長以及注射後時間越久而衰減。Shingrix 是一種非活性重組疫苗 (recombinant zoster vaccine, RZV)，使用水痘病毒表面醣蛋白 (glycoprotein E) 作為抗原，加入特殊佐劑 AS01，其中 glycoprotein E 是該病毒及受感染細胞表面最豐富的醣蛋白，在病毒複製及誘發免疫反應中扮演重要角色，而 AS01可以提升 CD4+ T 細胞和體液性 (humoral) 免疫反應¹³，尤其是在年長者。施打方式是肌肉注射於手臂三角肌，共須施打兩劑，兩劑間隔2-6個月(比注射單劑可獲得更佳免疫反應)。

疫苗效力可從個別研究得知^6,14-16。The Shingles Prevention Study 納入38546名60歲以上成年人，進行隨機對照組試驗⁶，追蹤3.2年，發現 ZVL 可降低帶狀疱疹發生率51.3%(P < 0.001)，降低疱疹後神經痛發生率66.5%(P <0 .001)以及醫療負擔 61.1%(P < 0.001)；值得注意的是不同年齡層降低帶狀疱疹的效果不同，在60-69歲效果最好，有63.9%效果，70-79歲則減為37.6%。ZOE-50¹⁴和 ZOE-70¹⁵研究分別納入50歲以上成人15411位和70歲以上成人13900位，進行隨機對照試驗，研究 RZV 的效果和安全性，追蹤3.2跟3.7年。ZOE-50結果顯示試驗組 (RZV) vs. 對照組帶狀疱疹發生率為0.3 vs. 9.1/1000人年，疫苗整體效力為97.2%(P < 0.001)，而不同年齡層，疫苗效力相當，50-59歲效力96.6%，60-69歲97.4%，70歲以上仍可達97.9%。ZOE-70結果顯示， RZV 降低帶狀疱疹發生的效力為89.8% (P<0.001)，且不同年齡效力相似，70-79歲有90.0%，大於80歲則為89.1%。綜合分析 ZOE-50和 ZOE-70中70歲以上長者施打 RZV 的結果，針對帶狀疱疹效力達91.3%(P < 0.001)，針對疱疹後神經痛則達88.8%(P < 0.001)。

因為 ZVL 為活性減毒疫苗，故免疫力不佳的病人為使用禁忌；而 RZV 是非活性疫苗，相對或許是較安全的選擇，在2019年所發表的一項大型 phase III 隨機、雙盲、以安慰劑作對照的臨床試驗，納入5286人，評估 RZV 在免疫不全的惡性腫瘤病人的安全性和有效性，結果證實：RZV 在固體腫瘤患者的效果可達63.6%，嚴重的不良反應在試驗組vs.對照組為22.5% vs. 21.0%，但在血液腫瘤患者身上 RZV 未見到效果¹⁷。

安全性方面，ZVL 注射部位反應通常是輕微的，上市後的報告也顯示病人耐受性良好。RZV 副作用包括局部疼痛 (78.0%)、紅 (38.1%)、腫 (25.9%)、肌肉痛 (44.7%)、疲倦 (44.5%)、頭痛 (37.7%)、發抖 (26.8%)、發燒 (20.5%) 等。此兩種帶狀疱疹疫苗詳細比較資料 (表一)。

表一 帶狀疱疹疫苗比較^4,11,19

2017年 CDC 的免疫實踐顧問委員會 (The Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) 建議，若還沒打過任何帶狀疱疹疫苗，優先選用 shingrix¹²，如果已經施打過 zostavax 者，ACIP 仍建議再注射 shingrix (須至少間隔兩個月)。Levin MJ 等人於2018年發表一篇直接比較兩種疫苗免疫反應的研究成果，納入160人，發現 RZV 可以比 ZAL 產生更佳的記憶性T細胞反應，代表可以增加和延續藥效¹⁸。目前 CDC 建議 zostavax 仍可考慮使用於60歲以上的下列族群：對 shingrix 過敏、偏好 zostavax、需要盡快注射疫苗但無法取得shingrix。

值得注意的是因 shingrix 須施打兩劑，在等待第二劑施打的過程中，若不到4周就施打第二劑，則日後仍需補打第二劑，若超過6個月才施打，則之後的施打方式目前未有詳細資料可供參考。針對 shingrix 的長期效果、是否有罕見副作用、打完兩劑的順從度、打完第一劑的效力和保護期限等，都是未來有待觀察的項目。因 shingrix 尚未取得國內藥品許可證，民眾目前的疫苗選擇仍是 zostavax。

肆、結論

台灣目前帶狀疱疹疫苗為 zostavax，僅需施打一劑，60-69歲成人藥效約64%；FDA 新核准的 shingrix (台灣目前仍未上市) 需施打兩劑，藥效可超過90%且不會因年紀而有顯著差異。由於 zostavax 為自費品項，價格不斐，效力會隨時間而衰退，因此需依據個人經濟能力，並與醫療照顧者討論適合施打的年齡與狀況，才能發揮藥品最大效益，而藥師對於此類疫苗也應有清楚詳盡的認知，以提供諮詢者即時的藥品資訊。

Herpes Zoster Vaccines Trivia

Wen-Chuan Lin
Department of Pharmacy, National Cheng Kung University Hospital

Abstract

Herpes zoster (shingles) usually occur in old age and immunocompromised individuals. Herpes zoster vaccine is effective for preventing shingles and the complications caused by the disease. There are two vaccines in the market: Zostavax and Shingrix. Their composition, usage and efficacy are different. Zostavax is a live attenuated vaccine, administered as a 1 time subcutaneous injection. Its protective efficacy decrease over time and is contraindicated for immunocompromised groups. Shingrix is a adjuvanted recombinant subunit vaccine given by intramuscular in a 2 dose series, 2-6months apart. Shingrix appears to be more effective due to reducing around 90% risk of shingles and postherpetic neuralgia. Centers for Disease Control and Prevention recommends giving shingrix to adults including those who had shingles in the past and who received zostavax prior.

參考資料：

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4. Product Information: ZOSTAVAX® subcutaneous injection, zoster virus vaccine live sub-cutaneous injection. Merck Sharp&Dohme Corp (per manufacturer), Whitehouse Station, NJ, 2018

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