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Vol. 36 No.1
Mar. 31 2020
中華民國一○九年三月卅一日出版

實證角度看待 DOACs 預防中風之安全性

嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師、長庚科技大學護理系兼任講師 蔡易訓
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 汪品瑜

摘要

心房纖維顫動 (Atrial fibrillation, AF) 是缺血性中風的主要危險因子之一。直接口服抗凝血劑 (DOACs) 相較 Warfarin 而言,對於預防缺血性中風提供了更佳的安全性及有效性。隨著 Real world 的研究發表,發現不適當的降低 DOACs 劑量以防止出血風險時,Apixaban 及 Rivaroxaban 會因此增加死亡率。另外使用 DOACs 後發生出血相關副作用者,idarucizumab 的使用,可以降低病人的死亡率;若為發生缺血性中風者,idarucizumab 也可使病人得到使用 t-PA 的機會以改善之後的神經功能。整體而言,dabigatran 相較於其他 DOACs 使用於預防缺血性中風的部分,似乎能提供較好的有效性及安全性。

關鍵字: 心房纖維顫動、缺血性中風、直接口服抗凝血劑、Atrial fibrillation、Ischemic stroke、Direct oral anticoagulants

壹、前言

心房纖維顫動 (Atrial fibrillation, AF) 為臨床上最常見之心律不整形態,而且隨著年齡增長,發生率也跟著增加。AF 是缺血性中風的主要危險因子之一,大約占缺血性中風族群的12-20%。根據2016台灣腦中風學會公布的腦中風危險因子防治指引,合併心房纖維顫動的腦缺血事件個案,如果沒有抗凝血劑禁忌症,建議首選抗凝血劑來預防腦中風復發。

貳、DOACs 預防中風之安全性與有效性

目前臨床使用的口服抗凝血劑包括:warfarin、dabigatran、rivaroxaban、apixaban 以及 edoxaban。其中apixaban、edoxaban 以及 rivaroxaban 分別於ARISTOTLE、AF-TIMI48、ROCKET AF 試驗1-3,發現若根據病人基本狀態調整使用劑量之下,其預防中風復發的效果以及出血風險皆優於 warfarin。另外 RE-LY4為期兩年的試驗並無依據病人基本狀態調整 dabigatran 劑量,直接以隨機分配方式分為 dabigatran 110 mg一天兩次、dabigatran 150 mg 一天兩次以及 warfarin 共三組。研究結果發現,dabigatran 110 mg一天兩次相較於 warfarin 而言,其出血風險較低,但預防中風之效果卻無達統計學上的差異;dabigatran 150 mg 一天兩次則是出血風險與 warfarin 無達統計學上差異,但預防中風的效果卻比 warfarin好 (表一)。

表一 心房纖維顫動使用 DOACs 預防缺血性中風之主要文獻比較

隨後於2014年發表一篇 RE-LY 事後分析研究5,研究結果發現,若 dabigatran 根據病人基本狀態進行劑量調整,不論於安全性或有效性,dabigatran 110 mg 以及150 mg 一天兩次的使用皆優於 warfarin。也因為 RE-LY 事後分析研究結果,dabigatran 歐洲藥品仿單建議 dabigatran 應根據病人基本狀態進行劑量調整,包括75歲以下劑量應為150 mg 一天兩次;80歲以上或併用 verapamil時,dabigatran 劑量應為110 mg 一天兩次;若年齡介於75歲至80歲之間,dabigatran 劑量應根據出血風險選擇110 mg一天兩次或150 mg 一天兩次。在長期使用的安全性及有效性而言,RELY-ABLE 研究則提供了相關訊息6,研究發現長期使用 dabigatran,其預防中風及出血風險比例,皆與 RELY 的結果相去不遠。另外於2016年,台灣心臟與心律醫學會共同發表心房顫動的治療指引7,對於亞洲族群之心房顫動患者,探討不同 DOACs 相較於 warfarin 的有效性及安全性,其結果於亞洲族群中,dabigatran 150 mg 是唯一對於缺血性中風及全身性栓塞事件優於warfarin 且達到統計學上差異之使用方式。相反的,rivaroxaban 在亞洲族群的使用上,不論有效性或安全性,與 warfarin 相比,僅有減少顱內出血具有統計學上差異 (表二)。因此在一篇回顧性文獻中建議亞洲族群選擇 DOACs 時8,優先選擇 apixaban, edoxaban 以及 dabigatran,使用劑量則依據病人年齡、體重、腎功能以及併用藥品進行調整 (表三)。

表二 亞洲族群使用 DOACs 之有效性及安全性7

表三 台灣 DOACs 預防非瓣膜性心房纖維顫動發生缺血性中風之建議劑量 (仿單資料)

上述研究皆為人體臨床試驗之結果,然而在現實世界的狀況其安全性又是如何呢?自從 DOACs 上市以來,目前已有許多 Real world 研究陸續發表,其研究來自不同國家及研究贊助商,涵蓋各種口服抗凝血劑的比較。整體而言,dabigatran 於 Real world 的使用上,其安全性優於 warfarin (圖一) 以及 rivaroxaban (圖二)。但相較於 apixaban而言,dabigatran 與 apixaban 兩者安全性並無太大差異(圖三)。edoxaban 則因上市期間較晚,因此無太多 Real world 研究發表。

圖一 Dabigatran 與 Warfarin 出血風險之 Real world 研究

圖二 Dabigatran 與 Rivaroxaban 出血風險之 Real world 研究

圖三 Dabigatran 與 Apixaban 出血風險之 Real world 研究

根據 Apixaban 2018年第一季 IMS LifeLink 數據顯示9,現實世界中,約3至6成患者使用劑量為2.5 mg一天兩次。使用低劑量病人比例遠高於當時 ARISTOTLE 臨床試驗的5%。這使得 ARISTOTLE 的研究結果是否能代表 Real world 的現況備受質疑。根據 ORBIT-AF II 研究數據顯示10,約有63%的病人根據基本狀況,本應使用 apixaban 5 mg 一天兩次,但實際上卻使用2.5 mg 一天兩次的低劑量,這些族群以年輕人及出血風險較低者為主。然而若未根據病人基本狀況調整劑量,一昧因為想降低出血風險而使用低劑量情況下,研究顯示 apixaban 以及 rivaroxaban 相較於 warfarin 皆會增加死亡率,且無法有效降低出血風險11。因此根據2018年歐洲心臟學會心律不整治療指引,建議若需使用低劑量 DOACs 時,優先選用 dabigatran 110 mg 一天兩次。

DOACs 於臨床使用時,最擔心出血相關之副作用,根據文獻,使用 DOACs 引起的腦出血,90天死亡率約為三成。目前 apixaban,rivaroxaban 以及 dabigatran 皆有解毒劑可以使用12,13。apixaban 與 rivaroxaban 之解毒劑 Andexanet Alfa,2018年5月美國 FDA 核准用於因 apixaban 或 rivaroxaban 導致嚴重或危及生命的出血,但目前尚未於台灣上市,且仍需更多國外臨床使用經驗。dabigatran 之解毒劑部分,Idarucizumab 於2017年3月在台灣取得藥物許可證,適應症為接受 dabigatran 治療而需要快速反轉抗凝血作用的成人病人。RE-VERSE AD 試驗案收錄兩組患者15,第一組為使用 dabigatran 而發生不可控制或危及生命的出血事件,第二組為使用 dabigatran,但8小時內即將接受手術且需要正常止血功能者,兩者皆給予5g idarucizumab 以逆轉 dabigatran 之效果。研究結果顯示30天死亡率兩組分別為13.5%以及12.6%。對於使用 dabigatran 而發生腦出血族群,30天死亡率為16.4%。另外研究也顯示 idarucizumab 逆轉 dabigatran 的起始時間約注射後10分鐘,且效果可維持24小時,研究證明 idarucizumab 於逆轉 dabigatran 具有效性及安全性。

對於急性中風之患者,若能於中風發生3至4.5小時內給予 t-PA,可有效改善三個月後之神經功能。但中風發生前48小時內有使用過 DOACs 者,則為 t-PA 之絕對禁忌症。因此過去有文獻探討使用 dabigatran 後仍發生中風者14,15,若能即時給予 idarucizumab 以逆轉 dabigatran 之效果後,且於時效內再給予 t-PA,其出院後的神經功能仍可以得到明顯改善。

參、結論

過去在臨床試驗中發現,DOACs 使用於心律不整患者以預防缺血性中風時,相較於 warfarin 確實可帶來明顯預防中風效果,而且出血相關副作用也較低。但於亞洲族群而言,rivaroxaban 似乎沒有觀察到相關好處。於 Real world 的資料顯示,臨床使用 DOACs 預防缺血性中風時,時常會因為要降低出血相關副作用而不自覺的降低藥物劑量,此種作法發現 apixaban 及 rivaroxaban 會因此增加死亡率。另外使用 DOACs 後發生出血相關副作用者,idarucizumab 的使用,可以降低病人的死亡率;若為發生缺血性中風者,idarucizumab 也可使病人得到使用 t-PA 的機會以改善之後的神經功能。因此整體而言,dabigatran 相較於其他 DOACs 使用於預防缺血性中風的部分,似乎能提供較好的有效性及安全性。

 

Safety of DOACs Prevent Stroke from the Perspective of Evidence-based Medicine

I-Hsun Tsai1,2, Pin-Yu Wang1
Department of Pharmacy, Chia-Yi Chang Gung Memorial Hospital1
Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology2

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is one of the major risk factors for ischemic stroke. Direct oral anticoagulants (DOACs) provide better safety and efficacy for preventing ischemic stroke than Warfarin. Apixaban and Rivaroxaban increase mortality as a result of real-world research revealing that inappropriate doses of DOACs are reduced to prevent bleeding risks. Idarucizumab can reduce the mortality rate of bleeding after using DOCAs. In the case of ischemic stroke, Idarucizumab also gives patients the opportunity to use t-PA to improve neurological function. Overall, Dabigatran appears to provide better efficacy and safety than other DOACs used to prevent ischemic stroke.

參考資料:

1. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al: Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. New Engl J Med 2011;365:981-92.

2. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al: Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillatio. N Engl J Med 2013;369:2093-104.

3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. New Engl J Med 2011;365:883-891.

4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al: Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New Engl J Med 2009;361:1139-51.

5. Lip GY, Clemens A, Noack H, et al: Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Thromb Haemost. 2014 May 5;111(5):933-42.

6. Ezekowitz MD, Eikelboom J, Oldgren J, et al: Long-term evaluation of dabigatran 150 vs. 110 mg twice a day in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2016 Jul;18(7):973-8.

7. Chiang CE, Wu TJ, Ueng KC, et al: 2016 Guidelines of the Taiwan Heart Rhythm Society and the Taiwan Society of Cardiology for the management of atrial fibrillation. J Formos Med Assoc. 2016 Nov;115(11):893-952.

8. Freedman B, Potpara TS, Lip GY: Stroke prevention in atrial fibrillation. Lancet 2016; 388: 806-17.

9. IMS LifeLink data for apixaban, Q1 2018.

10. Benjamin A. Steinberg, Peter Shrader, Karen Pieper, et al: Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non–Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT-AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II). J Am Heart Assoc. 2018 Feb; 7(4): e007633.

11. Nielsen PB, Skjøth F, Søgaard M, et al: Effectiveness and safety of reduced dose non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ 2017 Feb 10;356.

12. Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J, et al: Idarucizumab for Dabigatran Reversal - Full Cohort Analysis. N Engl J Med 2017; 377:431-441.

13. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. N Engl J Med 2019; 380:1326-1335.

14. Tsai LK, Lin HJ, Chua SK, et al: Real-World Experience with Idarucizumab to Reverse Anticoagulant Effect in Dabigatran-Treated Patients: Report of 11 Cases from Taiwan. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Feb;27(2):e27-e33.

15. Shih-Li Hsiao, Yu-Ting Tseng, Ya-Mi shen, et al. Management of Ischemic Stroke with Idarucizumab and Systemic Thrombolysis: Case Report. Formosa Journal of Clinical Pharmacy Vol. 26 No. 1(2018), pp.75-79.

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