新型冠狀病毒感染藥物治療概論
林口長庚紀念醫院藥劑部、長庚大學呼吸治療學系 蕭旋玲
林口長庚紀念醫院藥劑部 蔡慈貞
林口長庚紀念醫院藥劑部 陳惠玉
林口長庚紀念醫院呼吸胸腔科、長庚大學呼吸治療學系 黃崇旂
摘要
由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)引起的2019新型冠狀病毒感染(COVID-19)全球大流行帶來了前所未有的挑戰，須要確認出有效的藥物來控制或預防感染。鑑於SARS-CoV-2的大規模流行所提供的病毒鑑定和臨床數據迅速發展，醫療照護人員急需高品質的藥物治療實證以提供臨床應用。本文探討COVID-19相關議題並針對現況藥物治療做進一步文獻回顧。
關鍵字：SARS-CoV-2、COVID-19、新型冠狀病毒、藥物治療
壹、 前言
2019年12月在中國武漢發現多起不明原因肺炎群聚，經相關病毒分型檢測，確定是由嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所引起，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)隨後將此病毒所引起之疾病正式命名為COVID-19 (Coronavirus Disease-2019)，並公布此為國際關注之公共衛生緊急事件(Public Health Emergecy of International Concern，PHEIC)。經歷三個月後COVID-19已擴散至全球，死亡人數不斷攀升，各國紛紛祭出鎖國政策，試圖阻止疫情蔓延。目前(2020年5月初)並無特定藥物或疫苗可供治療或預防SARS-CoV-2感染，且臨床個案治療之相關國際研究仍在進行中。此外，在照護疑似或確診SARS-CoV-2感染個案之最佳醫療處置中，仍應包括感染預防與控制(infection prevention and control，IPC)以及對重症病患的適當支持療法。
貳、 病毒學
全基因序列及親源分析指出，導致COVID-19的冠狀病毒為β冠狀病毒，與嚴重急性呼吸道症候群(severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒屬同一亞類，但在不同進化鏈中。其受體結合基因區域的結構與SARS冠狀病毒非常相似，並且已證明該病毒使用相同的受體(血管張力素轉化酶2，angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)進入細胞1，因此國際病毒分類學委員會建議將該病毒命名為SARS-CoV-2。
參、流行病學
根據美國霍普金斯大學統計，截至2020年5月初為止，全球有187個國家(地區)傳出確診案例，病例數近325萬，死亡率約7.2%2。SARS-CoV-2在人與人之間的傳染途徑被認為主要是通過呼吸道飛沫傳染，類似於流感的傳播。通過飛沫傳播，當感染者咳嗽、打噴嚏或說話時，在呼吸道分泌物中釋放的病毒可直接與黏膜接觸，從而感染他人。接觸被感染的無機體表面，然後再觸摸眼睛、鼻子或嘴巴，也會發生感染。有文獻指出，SARS-CoV-2在實驗產生的氣溶膠(aerosols)中可存活至少三個小時，但這與COVID-19流行病學的相關性及其臨床意義尚不清楚3。考慮到當前有關傳播機制的不確定性，專家建議在某些情況下採取空氣隔離預防措施。目前COVID-19具傳染性的期間並不確定，大部分數據來自於評估呼吸道和其他檢體中病毒RNA檢測的研究，但是，檢測到病毒RNA不一定表示存在感染性病毒。感染者病毒持續(viral shedding)時間範圍似乎很廣，可能取決於疾病的嚴重度，病情較嚴重者，體檢陽性時間更長，在一項COVID-19存活患者的研究中(n = 137)，口咽檢體病毒RNA的中位數持續時間為20天(範圍為8到37天)4。在被感染者體內會誘導出該病毒的抗體，但尚不清楚是否所有受感染的病患都可產生保護性免疫反應，以及此保護作用將持續多長的時間。
肆、臨床特徵
根據研究顯示COVID-19的潛伏期為暴露後14天內，大多數情況發生在暴露後約4至5天5。在中國疾病預防控制中心的報告，包括大約4萬多名確診的案例，估計了疾病的嚴重程度：輕症者(無或輕度肺炎)占81%，嚴重肺炎(例如：呼吸困難、低血氧或在2天內肺部影像變化影響 > 50%的肺部)占14%，重症疾病(例如：呼吸衰竭、休克、急性呼吸窘迫症候群或多重器官衰竭)的比率為5%，總死亡率為2.3%6。重症案例可能發生在任何年齡層的健康個體，但主要發生在老年人或具醫療共病症族群。與重症或死亡率相關的危險因子包括：老年人、心血管疾病、糖尿病、高血壓、慢性肺病、癌症、慢性腎臟病、免疫功能低下、嚴重的肥胖症(BMI ≥ 40)和肝臟疾病7。特定的檢驗值也與預後有關，例如：淋巴球減少(lymphopenia)、肝功能上升、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)升高、發炎指數上升(C-reactive protein，ferritin)、D-dimer升高、interleukin-6 (IL-6)上升、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)延長、肌鈣蛋白(troponin)升高、肌酸磷酸激酶(creatine-phospho-kinase，CPK)升高與急性腎損傷等4。沒有特定的臨床表徵可以將COVID-19與其他病毒性呼吸道感染症區別，肺炎似乎是最常見的嚴重感染表現，其臨床特徵包括發燒、咳嗽、呼吸困難和胸部影像呈雙側浸潤。大部分感染者有發燒、乾咳、倦怠、食慾降低等症狀，約三分之一會有呼吸急促，其他症狀包括肌肉痛、頭痛、腹瀉，部分個案出現嗅覺或味覺異常。若出現嚴重的呼吸道疾病如肺炎，在胸部X光呈現浸潤或在電腦斷層掃描出現毛玻璃病灶(ground glass opacity，GGO)，且多為雙側病灶8,9。少部分感染者可能會在一周的時間內進展成重症，急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是主要的併發症，可在呼吸困難發生後不久出現。在確診病患的研究中(n = 138)，最初症狀發生後8天(中位數)，有20%病患進展為ARDS，呼吸器使用率為12.3%9。其他併發症包括心律不整、急性心肌病變及休克。根據WHO的資料顯示，輕度感染者的恢復時間大約為兩週，而嚴重疾病的恢復期約為三到六週左右。
伍、藥物治療原則
目前尚無實證對COVID-19有效的療法，過去用來治療SARS和中東呼吸症候群(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)的藥物可能是治療COVID-19的候選藥物，根據現有的體外試驗及已發表的臨床個案經驗，以下綜述了最有展望的COVID-19相關藥物治療10。
一、 Chloroquine and hydroxychloroquine
Chloroquine (CQ)和hydroxychloroquine (HCQ)在瘧疾(malaria)的預防和治療以及包括紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)的慢性發炎性疾病的治療中有著悠久的歷史。其治療COVID-19的機轉似乎透過抑制宿主受體的糖基化(glycosylation)、蛋白水解過程(proteolytic processing)和胞內體酸化(endosomal acidification)來阻止病毒進入細胞。此外，藉由減弱細胞激素的產生以及抑制宿主細胞中的自噬體和溶酶體活性而具有免疫調節作用。近期一項針對法國的36名患者(HCQ組20例，對照組16例)的開放式非隨機研究指出，與接受標準支持治療的對照患者相比，每8小時口服投予200 mg HCQ可以改善病毒清除率。在第6天，透過鼻咽拭子檢測的病毒清除率，HCQ和對照組分別為70% (14/20)與12.5% (2/16) (P=0.001)。另外，文章並提及6例病患合併使用HCQ與azithromycin，與HCQ單一療法相較，有更高的病毒清除率(100% (6/6) vs 57% (8/14))11。儘管獲得了令人鼓舞的結果，但這項研究仍存在一些主要的限制，例如：樣本數過少(干預組只有20個樣本，僅6例接受HCQ與azithromycin合併治療)；由於重症或藥物耐受不良而導致治療提前終止，因而從分析中剔除了HCQ組的6名病患；單一治療組與合併治療組之組別間其病毒量基礎值存在落差；未呈現臨床治療效果或安全性之結果。目前，有幾個隨機對照試驗(randomized clinical trial，RCT)正進行中，前述的侷限性再加上考量合併療法可能潛在加成心臟毒性，有待更進一步的臨床治療結果支持使用此方案。CQ和HCQ雖然用於紅斑性狼瘡和瘧疾患者有廣泛的使用經驗，但是，這兩種藥物均可能引起罕見且嚴重的不良反應(<10%)，包括corrected QT interval (QTc)延長、血糖過低、神經與精神疾病和視網膜病變。建議在開始使用這些藥物之前和之後進行心電圖檢查，因為有可能導致心律不整，特別是在急重症病患及合併使用QTc延長藥物(例如：azithromycin和fluoroquinolones)的患者。在懷孕期間使用CQ和HCQ是相對安全的，目前尚未發現明顯的嬰兒眼毒性(infant ocular toxicity)。
二、 Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir (LPV/r)為經美國FDA核准用於治療人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的口服用藥，其機轉為抑制一種蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CL protease)並防止Gag-Pol polyprotein的裂解，從而降低了病毒顆粒達到成熟的傳染性狀態。最常用於COVID-19治療的劑量為LPV/r 400mg/100mg每天兩次，療程為14天。一項中國的開放式隨機研究比較了LPV/r與標準治療的療效(n = 199)，從症狀發生到隨機分組的中位時間為13天，組間無差異。兩組病患臨床改善或出院時間並無顯著差異(16天[IQR，13-17] vs 16天[IQR，15-17]；HR= 1.31，[95%CI，0.95 -1.80]；P=0.09)。此外，病毒清除率或28天死亡率亦未呈現顯著的差異(19.2% vs 25.0%; absolute difference, -5.8% [95% CI, -17.3% to 5.7%])12。雖然仍有LPV/r的RCT正在進行中，目前證據顯示LPV/r於COVID-19的作用有限。有鑑於明顯的藥物交互作用和潛在的藥物不良反應，若使用LPV/r，則須要仔細審查合併使用之藥物是否出現交互作用並進行監測。常見的不良反應包括胃腸道不適，例如：噁心和腹瀉(高達28%)及肝毒性(2% - 10%)等。在懷孕期間使用LPV/r須監測是否產生併發症和藥物不良反應。
三、Umifenovir
Umifenovir (Arbidol)是更有希望的老藥新用(repurposed)之抗病毒藥物，具有獨特作用機制，針對S蛋白與ACE2相互作用並抑制病毒套膜融合。該藥物目前在俄羅斯和中國被核准用於治療和預防流感，基於體外測試具有抗SARS活性，故被引用於COVID-19治療的研究中。一項針對67名COVID-19患者的非隨機研究，umifenovir治療劑量為每8小時口服400 mg，與對照組相比，使用umifenovir之治療組(療程中位數為9天)，其死亡率較低(0% [0/36] vs 16% [5/31])13。此觀察性研究無法確定umifenovir對COVID-19之臨床療效，目前中國正在進行的RCT將進一步評估該藥物的效益。
四、Remdesivir
Remdesivir(GS-5734)是一種單磷酸鹽前驅物，在體內被代謝為活性的C-腺苷三磷酸核苷類似物(C-adenosine nucleoside triphosphate analogue)，最初被研發用於治療伊波拉(Ebola)病毒感染，在體外試驗被證實具有抗SARS-CoV-2的活性。第一期臨床試驗中並未發現肝臟或腎臟毒性，具有線性的藥物動力學模式，在細胞內半衰期大於35小時。使用的劑量是投予200 mg負荷劑量後，每天輸注100 mg，療程為5-10天。目前肝臟或腎臟功能不佳患者，無須調整劑量，但不建議開始用於肌酸酐廓清率低於30 mL/min的病患。目前有多個臨床試驗正在進行中，用以評估remdesivir的安全性和抗病毒活性。雖然在中國進行的臨床試驗(NCT04257656)結果顯示，對於須住院的嚴重案例(n = 237)，remdesivir並未帶來臨床效益，但由隸屬美國國家衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)的美國國家過敏與傳染病研究院(National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID)所進行的應變式隨機雙盲安慰劑對照試驗(NCT04257656)14，收錄超過1,000名COVID-19嚴重肺炎或重症病患，由獨立數據和安全監控委員會(independent data and safety monitoring board，DSMB)進行的一項期中分析初步發現，使用remdesivir治療的患者與安慰劑組相比，恢復時間縮短了31%，也可能改善存活率，有關試驗結果的更詳細資料，包括更全面的數據，將在近期的期刊中發表。值得注意的是，remdesivir目前尚未獲得美國FDA核准用於治療COVID-19，必須透過恩慈療法(compassionate use)、擴大使用範圍或參與臨床試驗方可使用。
五、Tocilizumab
為一單株抗體(monoclonal antibody)，屬於IL-6受體拮抗劑(Interleukin 6 receptor antagonist)，可直接抑制關鍵炎症反應細胞激素之釋放或先天性免疫反應，使其成為COVID-19輔助療法之另一類有潛力的選項。基本原理為抑制被感染後人體的免疫反應過度增強或細胞激素釋放造成細胞激素風暴(cytokine storm)而導致肺臟和其他器官的重大損傷之病理生理學反應。IL-6似乎是這種炎症失調的關鍵驅動因素，理論上，拮抗IL-6的單株抗體可以緩解這一過程並改善臨床預後。Tocilizumab被美國FDA核准用於治療RA及接受嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cells，CAR-T)治療而導致之細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome)。Tocilizumab已應用於小規模COVID-19嚴重案例(n = 21)，結果顯示使用IV 400 mg單一次劑量後，91%的病患臨床症狀獲得改善，例如呼吸功能、快速退燒及成功出院15。此試驗的限制為缺乏對照組比較，無法解釋此藥物之具體作用機轉，在獲得更嚴謹的數據之前應審慎評估及使用。
伍、感染管制
感染管制措施在COVID-19臨床照護中扮演關鍵性角色，在患者初次進入醫療系統時即應啟動。在所有醫療照護區域常規採取標準防護措施，包括：手部衛生、使用適當個人防護裝備以避免直接接觸患者血液、體液及分泌物等、安全注射行為、醫療廢棄物處理、及環境設備的清潔消毒等8。
陸、結論
迄今為止尚未找出有效的COVID-19治療或預防方法，對於出現嚴重表徵的病患，即時、有效及安全的支持性照護仍是治療的基石。隨著各種藥物臨床試驗的展開速度和規模更凸顯了即使在大流行期間，仍應提供高品質的治療實證之必要性和照護能力以嘉惠病患。
A Review of Pharmacologic Treatments of Coronavirus Disease 2019
Hsuan-Ling Hsiao1,2, Tzu-Cheng Tsai1, Hui-Yu Chen1, Chung-Chi Huang2,3
Department of Pharmacy, Linkou Chang Gung Memorial Hospital1, Department of Respiratory Therapy, Chang Gung University2, Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Linkou Chang Gung Memorial Hospital3
Abstract
The pandemic of coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by the novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) presents an unprecedented challenge to identify effective drugs for disease management and prevention. Given the rapid pace of identification and clinical data generated by the large number of people infected by SARS-CoV-2, healthcare professionals need high-quality evidence regarding effective medical treatments for this infection. This article discussed the relevant issues of COVID-19 and made a further literature review on the current medication treatments.
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