家族性澱粉樣多發性神經病變治療
高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師 施羽桓、戴慶玲
高雄長庚紀念醫院神經科醫師 藍旻瑜
摘要
家族性澱粉樣多發性神經病變 (familial amyloid polyneuropathy，FAP) 為一種體染色體顯性遺傳的罕見疾病，是由於某些蛋白的基因發生突變，造成其製造的蛋白結構異常，使原本水溶性的蛋白形成類澱粉纖維沉積於身體各部位。最常導致 FAP 的蛋白為運甲狀腺素蛋白 (transthyretin，TTR)。因 TTR 基因突變導致的 FAP (簡稱TTR-FAP) 不僅會侵犯感覺-運動神經以及自主神經的功能，還會影響許多器官 (例如：心臟、眼睛、腎臟、腸胃道等)。診斷除了可以藉由過去病史、家族史的詢問、神經學檢查外，亦能藉由病理切片經剛果紅染色確認是否有類澱粉沉積，以及基因檢測是否有 TTR 的突變以診斷 TTR-FAP。目前治療除了針對神經病變引起的症狀治療、移除主要製造 TTR 的來源例如肝臟移植外，藥物治療如 TTR 四聚體穩定劑 tafamidis 於歐洲已核准用於第一期 FAP。更新的藥物機轉如 RNA 干擾治療劑 patisiran、反譯寡核苷酸 inotersen 也已於去年完成第三期臨床試驗且經美國食品藥物管理局 (FDA) 核准使用。未來對於延緩 FAP 疾病進展的藥物治療將有更多選擇。
關鍵字：澱粉樣多發性神經病變、運甲狀腺素蛋白、tafamidis、patisiran、inotersen
壹、前言
家族性澱粉樣多發性神經病變 (familial amyloid polyneuropathy，FAP) 最早是在1952年由葡萄牙醫師Andrade所發現，是一種體染色體顯性遺傳的罕見疾病。
FAP 主要的致病蛋白有運甲狀腺素蛋白 (transthyretin，TTR)、載脂蛋白A-I (apolipoprotein A-I) 和凝溶膠蛋白 (gelsolin)，其中以 TTR 最常見。TTR 又稱為血清前白蛋白 (prealbumin)，是由包含127個胺基酸單體所組成的同源四聚體運輸蛋白，大部分在肝臟製造，少部分則在腦部脈絡叢、眼底的感光組織。TTR 主要在血液運輸甲狀腺素 (thyroxine)，且與負責運輸維他命A的視黃醇結合蛋白 (retinol binding protein) 具高度親和力，故也會運輸視黃醇。
TTR 的基因位於第18號染色體上，目前已知有超過100種的 TTR 基因突變被發現。TTR 基因突變導致的 FAP (簡稱 TTR-FAP) 高盛行率地區為歐洲 (主要為葡萄牙），亞洲地區則以日本為主。有別於其他高盛行率地區以 Val30met 位點的突變為主，依據謝松蒼醫師的研究顯示，Ala97ser 位點的突變為台灣最重要的 TTR 位點突變位置1。一般而言，發病年齡分佈從20歲到70歲，平均發病年齡為30歲左右2。TTR-FAP 自疾病發生到死亡的存活時間約為10年，但病程與疾病嚴重度仍與基因型及表現型有關。
貳、TTR-FAP 的致病機轉
正常 TTR 基因製造出的 TTR 為水溶性的四聚體運輸蛋白。當 TTR 基因發生突變，會造成 TTR 四聚體的穩定度下降，使 TTR 容易解離成單體。單體經錯誤折疊形成不可溶的類澱粉纖維。類澱粉纖維沉積在周邊神經及其他器官，會引起周邊與自主神經系統等非特異性症狀及器官功能障礙3。
參、TTR-FAP 的臨床症狀2,4
一、全面性的周邊神經病變、中樞神經症狀
若造成周邊的感覺-運動神經病變通常為兩側對稱型，且由遠端進展到近端。影響運動神經可能造成肌肉無力或起身困難。影響感覺神經則有大纖維神經病變 (如本體感覺消失) 和小纖維神經病變 (如神經痛，溫、熱、感覺喪失)。自主神經病變症狀則有如姿勢性低血壓、排尿障礙、性功能障礙或異常出汗等。由於腕部的正中神經受到位於神經上方的韌帶壓迫，則會造成腕隧道症候群 (carpal tunnel syndrome)。中樞神經的症狀則有漸進性失智 (progressive dementia)、頭痛、共濟失調 (ataxia)、痙攣性麻痺 (spastic paresis) 與類中風事件 (stroke-like episodes) 等。
二、神經系統外之器官功能障礙
常見於心臟、眼睛、腸胃道或腎臟。心臟可能會有傳導阻滯、心肌病變或心律異常。眼睛可能會有玻璃體混濁、青光眼或結膜血管異常。腸胃道症狀則可能有噁心、嘔吐、交替之腹瀉與便秘、容易有飽足感與非預期的體重減輕。腎臟則可能出現腎衰竭與蛋白尿。
肆、TTR-FAP 的臨床診斷
一、臨床評估
由於症狀表現的異質性、神經病變的症狀並無特異性，且症狀出現較晚及常缺乏神經病變家族史，TTR-FAP 常造成誤診或者延誤確診。最常誤診成的疾病為慢性脫髓鞘性神經炎 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy)。因此有國外研究者提出「警示症狀集」 (red flag symptom cluster) 之方式，協助辨認可能之個案：當有漸進式、對稱性的感覺-運動神經病變再加上以下任一條件：（一）有神經病變家族史；（二）早發性自主神經功能障礙；（三）有腸胃道症狀；（四）有心肌肥大、心律異常、心室阻滯或心肌病變；（五）雙側腕隧道症候群；（六）腎臟功能異常；（七）玻璃體混濁，就要懷疑可能是 TTR-FAP4。
二、過去病史及家族史
藉由病史詢問可得知與 TTR-FAP 相關症狀的起始時間。另外家族史若有罹患神經病變相關疾病病史，也可能罹患此病。
三、神經學檢查、器官功能檢查
以神經理學檢查評估感覺運動功能、神經反射與本體感覺及協調性，並搭配電生理檢查如神經傳導速度 (nerve conduction studies)、肌電圖 (electromyography) 得知神經病變的位置及嚴重程度。因類澱粉會在器官組織沉積，針對常見侵犯的器官如心臟、眼睛、腎臟做相關功能檢查如心臟超音波與心肌放射核種攝影、眼底鏡檢查、肌酸酐檢驗或腎臟超音波等可以協助了解病人的組織器官受類澱粉沉積侵犯情形。
四、組織切片
自週邊神經、直腸內膜或腹部皮下脂肪做組織切片，經剛果紅 (congo red) 染色後由偏光顯微鏡確認是否有類澱粉沉積。類澱粉染色後會變為紅色沉積物，經偏光顯微鏡觀察可見蘋果綠的螢光反應。但診斷敏感度仍會隨不同組織切片或疾病階段而有差異。
五、基因檢測
藉由分析 TTR 基因的基因序列，可從九成以上的患者中檢測出致病突變。
伍、TTR-FAP 治療
一、症狀治療
類澱粉侵犯周邊及自主神經所造成的神經病變以症狀治療為主。例如神經痛可以 gabapentin、pregabalin 緩解疼痛；腕隧道症候群可藉由減壓手術緩解；腹瀉除了可使用止瀉劑如 loperamide 外，國外有研究使用皮下注射 octreotide 亦可降低 TTR-FAP 病人腹瀉次數5,6。
二、肝臟移植
最常見導致 FAP 的致病蛋白 TTR 大部分是在肝臟製造，因此移除主要 TTR 製造來源以防止類澱粉形成為肝移植的治療機轉。影響肝移植存活率的獨立因子有：改良身體質量指數 (modified body mass index，簡稱 mBMI。用於評估營養狀況)、早發性疾病 (發病時小於50歲)、接受肝移植前罹病時間、是否屬於 Val30Met 的 TTR 基因位點突變。在早發性、屬於 Val30Met 位點突變的病人15年存活率可達將近80%，但非 Val30Met 位點突變或是年紀較大的 Val30Met 位點突變病人，10年存活率則不到50%。然而肝移植屬於侵入性治療，且發現相比因肝臟疾病而接受肝移植患者，因 TTR-FAP 接受肝移植的病人發生慢性腎臟衰竭、糖尿病或是心血管疾病的死亡率較高7。因此選擇肝移植治療須考慮病人營養狀態、是否屬於早發型的 TTR-FAP、是否為 Val30Met 位點突變或是疾病進程的長短，移植後的存活率才較高。
三、藥物治療
與 TTR 致病機轉相關之藥物目前有四種，包括 tafamidis meglumine、diflunisal、patisiran 與 inotersen。藥物之詳細資訊整理如(表一)。
表一 TTR-FAP治療藥物8-11
(一) TTR 四聚體穩定劑(TTR tetramer stabilizer)-tafamidis meglumine
TTR 基因突變會使 TTR 四聚體的穩定度下降而產生類澱粉纖維沉積，tafamidis 可藉由穩定 TTR 的四聚體結構而減少類澱粉纖維的堆積。Tafamidis 在2011年於歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency) 核准用於第一期 FAP 治療，但至今美國食品藥物管理局 (FDA) 尚未核准。Tafamidis 使用劑量為口服20 mg，一天一次。在一篇收錄6篇隨機分派臨床試驗的系統性回顧及統合分析已證實 tafamidis 可以降低下肢神經病變損傷分數 (neuropathy impairment score-lower limbs) 及生活質量評分 (Norfolk quality of life-diabetic neuropathy score，Norfolk QOL-DN score)，且能增加 mBMI8。
(二)TTR 四聚體穩定劑-diflunisal
Diflunisal 為一種非類固醇類抗發炎藥 (NSAID)，在體外試驗發現可抑制 TTR 類澱粉纖維生成。在一篇隨機臨床試驗以 diflunisal (n = 64)，劑量為250 mg，一天兩次給予兩年；與安慰劑 (n = 66) 比較，在主要試驗終點神經病變障礙分數 (neuropathy impairment score+7，NIS+7) 發現 diflunisal 與安慰劑相比增加8.7分，而安慰劑組則是增加25.0分(difference of 16.3points; p < 0.001)。次要試驗終點生活品質量表 (36-item short-form health survey) 部分 diflunisal 也比安慰劑好9。副作用在 diflunisal 組腎功能惡化及血小板減少的比率較高，因此使用期間須小心監測腎功能及血球計數。
(三)RNA干擾治療劑(RNA interference therapeutic agent)-patisiran
Patisiran 作用機轉為 RNA 干擾治療劑，作用於肝臟以抑制生成 TTR。在去年發表的第三期臨床試驗 (APOLLO study) 以 patisiran (n = 148)，劑量為0.3 mg/kg 每三周靜脈輸注一次，與安慰劑 (n = 77)比較，主要試驗終點為改良神經病變障礙分數 (modified neuropathy impairment score+7，mNIS+7)。結果顯示 patisiran 組相比於安慰劑組在18個月後於與試驗基線 (baseline) 相比下降6分，而安慰劑組則是增加28分 (-6.0 ± 1.7 vs 28.0 ± 2.6，difference,-34.0 points; p < 0.001)。在次要試驗終點如 Norfolk QOL-DN score、十公尺步行測試 (10-m walk test)、mBMI，patisiran 組效果皆優於安慰劑組 (-6.7 ± 1.8 vs 14.4±2.7，p < 0.001；0.08 ± 0.02 m per second vs -0.24 ± 0.04 m per second，p < 0.001；-3.7 ± 9.6 vs -119.4 ± 14.5，p < 0.001)。安全性與副作用部分在 patisiran 組有較高的輕至中度輸注相關反應 (20% vs 10%)，其他副作用的發生率則與安慰劑組相似10。
(四)2′-O-甲氧基乙基修飾反譯寡核苷酸 (2′-O-methoxyethyl–modified antisense oligonucleotide)-inotersen
Inotersen 的機轉為2′-O-甲氧基乙基修飾反譯寡核苷酸，亦是作用於肝臟抑制生成 TTR，同樣於去年發表第三期臨床試驗 (NEURO-TTR study) 結果。Inotersen (n = 112) 劑量為300 mg (相當於284 mg 的游離酸) 皮下注射每週一次與安慰劑 (n = 60)比較，主要試驗終點為 mNIS+7及 Norfolk QOL-DN score。在接受15個月的介入治療後兩項主要試驗終點皆偏向 inotersen，跟試驗基線相比分別增加 5.8 vs 25.5 (p < 0.001)與 1.0 vs 12.7(p < 0.001)。進一步分析 inotersen 組在 mNIS+7改善的比例為36%，Norfolk QOL-DN score 則有50%。安全性與副作用部分在 inotersen 這組較嚴重的副作用有腎絲球腎炎 (3位 vs 0位)、血小板低下 (2位 vs 0位)還有死亡 (五位 vs 0位)。Inotersen 導致的腎絲球腎炎及血小板低下的副作用經嚴密監測可有效預防發生，死亡則認為與潛在疾病的進展與併發症較有關連11。
四、TTR-FAP 病人患有心臟病變的治療研究
心臟病變 (cardiomyopathy) 為導致 TTR-FAP 的病人死亡的重要原因。Tafamidis 在 TTR-FAP 患有心臟病變的病人相比安慰劑可降低全因死亡率 (all-cause mortality)(29.5% vs 42.9%，HR：0.70，p < 0.001) 及因心血管相關事件之年住院率 (cardiovascular-related hospitalizations)(0.48 vs. 0.70，p < 0.001)12；patisiran 在 APPOLO study 的次族群分析中發現與安慰劑比較可降低左心室壁厚度 (–0.9 ± 0.4 mm,p = 0.017)，且能增加末期舒張容積 (8.3 ± 3.9 mL,p = 0.036)及心輸出量 (0.38 ± 0.19L/min, p = 0.044)，顯示 patisiran 可能停止或逆轉 TTR-FAP 的心臟表現進展13。在 inotersen 則沒有足夠的證據力證明 inotersen 對於有心臟病變的 TTR-FAP 病人有幫助8。
陸、結語
目前全世界對於 TTR-FAP 的認識已日漸提高。新的診斷工具已發展可協助早期發現 TTR 類澱粉沉積、幫助及早確診。藥物治療除了 TTR 四聚體穩定劑外，針對 TTR 突變基因修飾的藥物如 RNA 干擾治療劑、反譯寡核苷酸藥物也於去年經美國 FDA 核准使用。甚至標靶治療針對類澱粉的免疫療法也正研究當中。這些新進展為疾病治療開啟了新的領域，將為達成疾病長期穩定的目標帶來希望。
Treatment of Familial Amyloid Polyneuropathy
Yu-Huan Shih1, Min-Yu Lan2, Ching-Ling Tai1
Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung
Memorial Hospital1
Department of Neurology, Kaohsiung Chang Gung
Memorial Hospital2
Abstract
Familial amyloid polyneuropathy (FAP) is a rare autosomal-dominant hereditary disease. It is most common caused by mutations in the transthyretin (TTR) gene. Mutations in the TTR gene cause misfolded TTR protein to deposit as amyloid fibrils in the body. Amyloid fibrils would deposit in the nerves systems and other organs like heart,eyes, kidneys and gastrointestinal tract. It is necessary to obtain clinical history with details of symptoms、family history、neurological examination、tissue biopsy via congo red stain to assure amyloid deposit, and TTR genotyping to diagnose FAP. Current managements for FAP caused by mutations in the transthyretin gene (TTR-FAP) include symptomatic control due to neuropathy, liver transplantation, and medical treatment with TTR tetramer stabilizer tafamidis, which is approved in Europe for stage 1 FAP. Newer mechanism for TTR-FAP treatment like RNA interference therapeutic agent patisiran and antisense oliogonucleotide inotersen had finished phase 3 clinical trial last year and approved by FDA. Treatment of TTR-FAP will have more choice in the future.
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