肺癌口服標靶治療常見皮膚副作用

嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師 蔡騰輝、李怡萱、林育昰
嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師、長庚科技大學嘉義分部護理系講師 林佩姿

摘要

晚期非小細胞肺癌，可發現表皮生長因子受體基因的變異和過度表現，因此表皮生長因子受體酪胺酸酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs) 成為標準治療之一。EGFR 主要表現在上皮組織，因此 EGFR-TKIs 也容易產生皮膚相關副作用。痤瘡樣皮疹是最早及最常見的症狀，發生率由第一代至第三代 TKIs 分別依序為42.5～73%、77.6～89.1%及34%。皮膚乾燥的症狀，會發生在身體任何部位，常伴隨痤瘡或瘙癢產生，第一代至第三代 TKIs，發生率依序為23.9～53%、29.3～69.4%及23%。TKIs 產生甲溝炎副作用，其好發於大拇指，第一代 TKIs 發生率為介於4%至13.5%；第二代 TKIs 發生率為46.9～56.8%；第三代 TKIs 則為22%。

這些副作用雖然多屬輕微，卻會對病人的生活品質產生負面影響，甚至造成 TKIs 劑量降低或治療中斷。因此可藉由適當的衛教、非藥物及藥物治療來處理 TKIs 所產生的副作用，降低副作用發生對於治療效果及生活品質帶來的衝擊。

關鍵字：表皮生長因子受體抑制劑、皮膚副作用、酪胺酸酶抑制劑、epidermal growth factor receptor inhibitors、skin adverse effects、tyrosine kinase inhibitors

壹、前言

約有80%的肺癌，屬於非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)。對於晚期非小細胞肺癌，過去較常使用傳統化學藥物來治療，其主要藉由干擾細胞的分裂增長來破壞癌細胞，但身體的正常細胞也會受到傷害，而有較多副作用。因此近年來，發展出針對癌細胞作用的標靶治療，選擇癌細胞內的特定目標，用專一性的藥物攻擊這些特定目標殺死癌細胞，相較於傳統化學治療，可減緩疾病的進程，整體治療反應佳。

在晚期非小細胞肺癌可發現表皮生長因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)及間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase，ALK) 基因的變異和過度表現¹，而發展出此二類肺癌口服標靶藥物。

口服的 EGFR 酪胺酸酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，可藉由阻斷 EGFR 細胞內激酶的三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate) 結合位置防止去磷酸化²，進而抑制訊息傳導、細胞生長與增殖，成為晚期非小細胞肺癌標準治療之一。EGFR主要表現在上皮組織，如：皮膚、腸胃道³，因此 EGFR-TKIs 也容易產生皮膚及腸胃道相關的副作用。ALK 最早是在間變性大細胞淋巴瘤中被發現，是一種正常基因表現，正常情況下應處於休眠狀態，ALK 抑制劑藉由抑制異常的細胞增生，達到治療晚期非小細胞肺癌的效果，常見副作用為腸胃道毒性、肝功能異常及貧血等，較少皮膚相關副作用。因此，本篇將著重在 EGFR-TKIs 的常見皮膚相關副作用做探討。

貳、EGFR-TKIs 副作用機轉

表皮主要由角質形成細胞 (keratinocytes) 組成，EGFR 參與上皮生長、分化，傷口癒合及角質細胞遷移的維持，在皮膚的生理及發展，扮演著相當重要的角色⁴。因此抑制 EGFR，會影響下游絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase) 路徑，並進一步改變角質細胞生長、遷移、細胞激素與趨化激素分泌，造成發炎細胞聚集，最終導致壓痛、丘疹膿皰、甲周發炎、皮膚乾燥瘙癢、指甲剝離和落髮等皮膚副作用。

參、常見皮膚相關副作用

目前用於治療晚期非小細胞肺癌的 EGFR-TKIs 共有三代，第一代藥品有 gefitinib、erlotinib 為可逆型抑制；第二代藥品以 afatinib 為代表，是不可逆型抑制；另有針對晚期非小細胞肺癌 EGFR 的 T790M 突變，所發展出的第三代藥品 osimertinib。因作用機轉上的些微差異，對皮膚相關副作用的發生率亦有所不同，EGFR-TKIs 藥物使用與副作用發生時間及發生率比較彙整 (表一)。

表一 EGFR-TKIs 藥物使用與副作用發生時間及發生率表

一、痤瘡樣皮疹 (acneiform rash)

痤瘡樣皮疹是最早產生亦最常見的 TKIs 皮膚副作用。副作用發生率由第一代至第三代 TKIs 分別依序為42.5～73%、77.6～89.1%及34% (表一)。

痤瘡樣皮疹發生進程大略可分為以下四個時期：（一）觸物感痛 (dysesthesia)，在使用第一、二代 TKIs 治療1-2週後，產生紅斑及水腫的症狀；（二）紅斑丘疹及膿疱 (erythematous papules)；（三）膿性痂皮 (purulent crusts)，在3-6週後產生；（四）毛細血管擴張 (telangiectasias)。這些病灶處通常伴隨疼痛及瘙癢感，可能在停用 EGFR-TKIs 四週後或劑量調整獲得緩解，但偶爾也發現有些病人在繼續 TKIs 的治療之後，症狀可能會自發性的部分或完全緩解。部份研究發現，皮疹出現的嚴重度與藥物的療效反應可能有正相關的關連⁴。由於 EGFR 高度表現在皮脂腺上皮，因此病灶好發於油脂分泌旺盛的區域，如：頭皮、臉部、前胸及上背處⁵。

皮疹嚴重程度，可依病灶面積影響比例分成五級。第一級，為影響體表面積 (body surface area，BSA) 小於10%；第二級，為影響 BSA 介於10-30%；第三級，為影響 BSA 大於30%，並可能伴隨靡爛、水泡、脫屑；第四級，不論面積比例，造成生命威脅之後果。第五級，死亡⁶。

二、皮膚乾燥 (xerosis)

皮膚乾燥的症狀，會發生在身體任何部位，常伴隨痤瘡或瘙癢產生，主要是因 TKIs 會造成角質形成細胞分化異常，使表皮細胞無法緊密結合，進而使表皮細胞層失去保濕能力⁷。副作用發生率由第一代至第三代 TKIs，依序為23.9～53%、29.3～69.4%及23% (表一)。

皮膚乾燥發生時間，大多在開始治療後30到60天⁸。部分病人可能會發展為慢性萎縮性濕疹 (chronic asteatotic eczema)，且容易發生金黃色葡萄球菌或皰疹病毒引起的繼發性感染。

皮膚乾燥影響程度，依據常見不良反應評價標準 (common terminology criteria for adverse，CTCAE) 可分為三級。第一級，為乾燥皮膚覆蓋率小於10% BSA，並無伴隨有紅斑或瘙癢；第二級，為乾燥皮膚覆蓋率介於10%至30%，並伴隨有紅斑或瘙癢；第三級，為乾燥皮膚覆蓋率大於30%，並伴隨有瘙癢⁶。

三、甲溝炎 (paronychia)

TKIs 產生甲溝炎副作用，其好發於大拇指，機轉尚不明確。依據研究分析，第一代 TKIs 發生率為介於4%至13.5%；第二代 TKIs 發生率為46.9～56.8%；第三代 TKIs 則為22% (表一)。甲溝炎大多在治療4到8週後才發生⁹，症狀依據 CTCAE 可分為三級。第一級，為甲襞水腫，並可能伴隨表皮紅斑；第二級，為甲襞疼痛，並可能伴隨指甲剝離；第三級，為指甲內嵌，帶有劇烈疼痛感；指甲周圍化膿性肉芽腫，最後引發甲床發炎，造成指甲剝離或指甲變形⁶。

肆、常見皮膚相關副作用處置

防範勝於未然，因此採取適當的預防措施為最佳的治療方式，建議在開始接受 TKIs 治療前，讓病人了解可能產生皮膚相關副作用的資訊，提供日常生活中非藥物治療的預防措施，醫療團隊也應積極監測副作用產生的情況，適時調整 TKIs 的劑量，或給予相關副作用的藥物治療。

一、痤瘡樣皮疹 (acneiform rash)¹⁰

日常生活中，應請病人避免直接暴露在陽光下，外出須作好物理性防曬，穿著能覆蓋住頭臉手腳的衣物，使用的防曬乳需含有抗長波紫外線 (ultraviolet A) 與中波紫外線 (ultraviolet B) 之功能，並建議每四小時需塗抹一次。

藥物治療通常會使用局部或口服的類固醇及抗生素來治療 TKIs 所引起痤瘡樣皮疹。治療依嚴重程度分期，可以採取階梯式策略，第一級可維持原劑量的 TKIs 治療，給予局部抗發炎性的抗生素 (clindamycin 1% lotion 一天兩次治療)，依據症狀使用局部類固醇來治療皮膚癢的症狀。第二級可維持原劑量的 TKIs 治療，如無法忍受副作用，則須暫停 TKIs 的治療，可使用局部抗發炎性的抗生素 (clindamycin 1% lotion 一天兩次治療)，加上口服抗發炎性的抗生素至少6週 (doxycycline 100 mg 或 minocycline 100 mg 一天兩次)，並視情況合併使用口服類固醇 (prednisolone 0.5 mg/kg/day) 治療5至7天。第三級，可給予局部類固醇合併抗生素之複方治療，但當傷口有淡黃色結痂、膿性分泌物或皮膚疼痛感，懷疑有感染風險時，可在開始抗發炎性抗生素治療之前7天，給予口服抗金黃色葡萄球菌抗生素 cloxacillin 500 mg 一天四次或 cephalexin 500 mg 一天三次，並將皮膚抹片送細菌培養；另可使用過錳酸鉀擦拭或濕敷，來加速傷口癒合。第四級需暫停 TKIs 的治療，並建議會診皮膚科醫師，給予適當處置。

若病人副作用情況緩解至第二級以下，可考慮重新開始低劑量的 TKIs 治療。

二、皮膚乾燥 (xerosis)¹⁰

日常生活中，可塗抹保濕霜來預防身體乾燥，沐浴時建議使用冷水或溫水，並避免香味過重的肥皂及沐浴用品。衣物穿著以寬鬆柔軟的衣料為主，不建議選擇羊毛或是易造成皮膚癢的衣物，衣物洗淨可使用中性清潔劑清洗。空間中增加空氣加濕機，改善皮膚表面水分過度流失現象，若皮膚出現乾癢可以使用冷敷來緩解不適。

皮膚乾燥除可常態性給予保濕霜作預防外，另針對瘙癢的情況，可給予局部或口服的類固醇、抗組織胺或 GABA 致效劑來作治療。治療依嚴重程度，在第一級時，可維持原劑量的 TKIs 治療，使用口服抗組織胺hydroxyzine 25 mg 一天三次及局部止癢劑 menthol cream 治療瘙癢。第二級，可維持原劑量的 TKIs 治療，可使用低強度的局部類固醇 (如：desonide 0.05% cream、betamethasone valerate 0.05% cream、fluticasone propionate 0.05% cream) 治療瘙癢。第三級，需暫停 TKIs 的治療，除使用局部類固醇外，如瘙癢症狀嚴重時，可搭配使用GABA 致效劑 (gabapentin 300 mg 每八小時一次或pregabalin 50〜75 mg 每八小時一次)、tricyclics (doxepin 25〜50 mg 每八小時一次) 或 aprepitant (第一天使用125 mg，第二、三天使用80 mg) 來治療，並會診皮膚科醫師。

待副作用情況緩解至第一級時，再重新開始減低劑量的 TKIs 治療。

三、甲溝炎 (paronychia)¹⁰

日常生活中，建議平時保持指甲乾燥與潔淨，但勿過度修剪指甲及長時間接觸水，如需要配戴乙烯手套時應在內層加戴一層棉質手套。

甲溝炎可使用局部類固醇、抗生素或硝酸銀 (silver nitrate) 來作治療。治療依嚴重程度，第一級時可維持原劑量的 TKIs 治療，使用中強度局部類固醇 (mometasone furoate 0.1% ointment、betamethasone valerate 0.1% ointment)，另可使用抗菌劑浸泡 (如：稀釋後的冰醋酸或漂白水) 以防止感染。第二級，可維持原劑量的 TKIs 治療，使用局部類固醇或局部類固醇再加上抗生素之複方 (betamethasone dipropionate 0.05%合併 gentamicin cream、betamethasone dipropionate 0.05% 合併 fusidin ointment) 治療；如有過度旺盛的肉芽組織，可使用硝酸銀治療，效果不佳時再考慮會診皮膚科醫師做電切除 (electrodesiccation) 或二氧化碳雷射 (carbon dioxide laser) 切除等物理性治療；另可考慮長期使用口服抗發炎性的抗生素 doxycycline 來作預防。第三級，需暫停 TKIs 的治療，並會診皮膚科醫師。

伍、結論

EGFR-TKIs 為晚期非小細胞肺癌的標準治療之一，提供了有別於傳統化學治療的新選擇，但所帶來的常見皮膚相關痤瘡樣皮疹、皮膚乾燥和甲溝炎的副作用，對病人的生活品質會產生負面影響，甚至造成 TKIs 治療的中斷、降低劑量或永久停藥。

因此建議可在開始 TKIs 治療之前，可以先給予病人衛教，告知預期藥物使用之效益及副作用，優先採取適當預防措施，降低副作用對病人所帶來的衝擊；但不幸的當副作用發生時，則可以採取合適的治療措施，降低不適感，提升使用 TKIs 的治療意願，達到晚期非小細胞肺癌最佳治療效果與兼顧病人生活品質。

Common Cutaneous Adverse Effects Associated with Oral Targeted Therapy for Lung Cancer

Teng-Hui Tsai¹, Yi-Hsuan Li¹, Pei-Tzu Lin^1,2, Yu-Shih Lin¹

Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital¹
Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology, Chiayi²

Abstract

Oral target therapy focusing on epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKI) has become one of the standard therapies for advanced non-small cell lung cancer due to the mutation and overexpression of the EGFR gene in the advanced non-small cell lung cancer. Since EGFRs mostly express in the epithelial cells, the adverse effects of EGFR-TKIs usually occur on the cutaneous. Acneiform rash is the earliest and most common EGFR-TKIs related cutaneous adverse effects, with incidence rates of 42.5~73%、77.6~89.1% and 34% corresponding to the first to third generation TKIs. Xerosis could also develop in any portion of body and often accompanies the acneiform rash or pruritus. The incidence rates are 23.9~53%、29.3~69.4% and 23% for first, second and third generation TKIs. Finally, paronychia usually affect the first digits, with incidence rates of 4%~13.5%、46.9~56.8% and 22% for first, second and third generation TKIs.

These adverse effects are mostly mild but can have a negative impact on the patient's quality of life, and eventually cause dose modification or drug discontinuation. Appropriate patient educations, non-pharmacotherapy and pharmacotherapy are important strategies to manage those adverse effects, which reduce the therapeutic effects and life qualities.

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