過敏性鼻炎與氣喘的相關性及治療

高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部藥師 吳書能、吳怡諄、楊璦瑜

摘要

過敏性鼻炎 (allergic rhinitis) 和氣喘是兒童時期最常見的慢性疾病。過敏性鼻炎是兒童氣喘發作的危險因子，也是氣喘症狀惡化的觸發因子。從病理生理學和臨床角度來看，過敏性鼻炎和氣喘兩者密切相關。

過敏性鼻炎的首選藥物為口服或鼻用抗組織胺和鼻用類固醇。「過敏性鼻炎及其對氣喘的影響」 (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma；ARIA) 的治療指引建議這些治療不適用於治療氣喘症狀，但仍可用於過敏性鼻炎與氣喘病人的鼻炎症狀。過敏原特異性免疫療法 (allergen-specific immunotherapy；AIT) 是目前唯一可能改變過敏性氣道疾病自然病史的治療方法。過敏原特異性免疫療法可用於過敏性鼻炎和氣喘患者。本文將論述過敏性鼻炎與氣喘的相關性、治療用藥與預防策略，希望藉由治療改善病人症狀、提升生活品質。

關鍵字：過敏性鼻炎、氣喘、過敏原特異性免疫療法、ARIA、AIT

壹、前言

過敏性疾病是最早發病的非傳染性疾病¹。過敏性鼻炎 (allergic rhinitis；AR) 是造成氣喘病人惡化的重要誘發因素。從病理生理學和臨床角度觀察，AR 與氣喘密切相關。AR 經常發生在氣喘之前，因此提出「asthma march」來定義 AR 到氣喘的進展²。從60年代開始，AR 與氣喘的盛行率 (prevalence)、發生率 (incidence) 逐年增加。例如：在中東，AR 的患病率從9%增加到38%，加拿大1992年至2008年氣喘發病率，從每1000人 (兒童和成人) 0.6%增加到29.5%¹。AR 和氣喘是兒童時期最常見的慢性疾病，不僅影響學習成績、睡眠品質，還有社會互動。其中氣喘的治療主要依據 GINA 指引 (Global Initiative for Asthma)，若併有 AR 的症狀，臨床治療主要根據全球過敏氣喘歐洲網絡 (Global Allergy and Asthma European Network；GA²LEN) 制訂的「過敏性鼻炎及其對氣喘的影響」(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma；ARIA)¹。本文將論述 AR 與氣喘的相關性、治療用藥與預防策略，提供醫療人員在臨床上的選擇。

貳、過敏性鼻炎與氣喘的相關性

由於遺傳因素、後天環境暴露、免疫力改變、器官發育等導致 AR 和氣喘的增加。

一、遺傳因素 (genetic factors)

德國的世代研究 (cohort study) 顯示，父母過敏會顯著增加新生兒出現過敏性疾病的風險，而且多重過敏病徵 (allergic multimorbidity) 的風險會增加三倍。基因序列分析研究 (genomewide association studies) 顯示氣喘和 AR 與不同染色體區域有關。AR 和氣喘合併症與4q35連接區的褪黑激素受體-1A (melatonin receptor-1A；MTNR1A) 基因有關¹。

二、流病學的證據 (epidemiologic)

兒童氣喘及過敏的國際性研究 (International Study of Asthma and Allergies in Childhood；ISAAC)運用橫斷面研究 (cross-sectional study) 證實在13至14歲兒童的氣喘患病率與 AR 症狀呈顯著相關性 (r = 0.75, P = 0.0001)。再者探討時序性的關聯，Burgess等人的縱向研究 (longitudinal studies) 顯示，有 AR 的兒童 (childhood) 與沒有 AR 的兒童相比，會增加青春前期 (preadolescence)、青春期 (adolescence)、成人氣喘的發生率達2-7倍。過敏性 (或非過敏性)鼻炎可能是氣喘的獨立危險因素，但因果關係非絕對，可能是潛在的全身性過敏的表現³。

三、 病理生理學的證據 (pathophysiologic)

AR 與氣喘的病理生理學存在著相關性，兩者皆為細胞介導的發炎性疾病。過敏源誘導的發炎浸潤及物質在鼻腔及支氣管液或黏膜間沒有差異，然而兩者構造與炎症反應仍有不同 (表一)³。

表一 鼻黏膜與支氣管黏膜的比較³

四、環境與感染的影響

兒童早期的感染透過輔助性T細胞調節 (T helper cell) 來預防過敏與氣喘。過去研究發現，懷孕期間孕婦使用抗生素或泌尿道感染與兒童氣喘的風險增加相關；剖腹產的嬰兒因出生後接觸微生物群的改變會增加氣喘的風險。在年齡較小的兒童，氣喘的發展通常與病毒性細支氣管炎 (viral bronchiolitis)、喘鳴 (wheezing) 相關，尤其是鼻病毒 (rhinovirus) 的感染¹。

五、維生素D與飲食的影響

呼吸道感染、肺部發炎、氣喘控制不良、過敏性疾病發病率增加可能與維生素D血漿濃度低相關¹。

參、過敏性鼻炎併有氣喘的治療

ARIA 是1999年世界衛生組織 (World Health Organization；WHO) 發起的研討會，迄今為止分為四階段。第一階段為 AR 與氣喘的診斷與治療提供指引。第二階段於2010年更新，採用 Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) 評估慢性呼吸道疾病指南。第三階段依據病患的個別性提供綜合照護建議及預防醫學。第四階段於2018年更新，為病患的日常生活提供積極健康改善的建議，以增進社會健康與降低社會疾病負擔為目標⁴。

AR 併有氣喘的治療用藥主要依據2010年 ARIA 修訂的治療指引，與相關薈萃分析研究 (meta-analysis) 提供治療建議與評估。

一、口服H₁抗組織胺 (oral H₁-antihistamines)

AR 的第一線治療是口服或鼻內抗組織胺和鼻內皮質類固醇。在 AR 併有氣喘的病人不建議單獨使用口服抗組織胺，因只對鼻炎症狀有療效；ARIA 亦不建議併用口服解鼻充血劑及口服抗組織胺，因對 AR 併有氣喘的療效未明。在 AR 患者中，建議使用新一代口服 H₁抗組織胺，它們不會引起鎮靜，也不會與細胞色素P450相互作用，以減少不良反應⁵。H₁抗組織胺已被證明對 AR 具有額外的抗炎作用，terfenadine、cetirizine 減少炎症細胞浸潤和細胞間黏附分子 (intercellular adhesion molecule-1；ICAM-1) 在鼻上皮細胞中的表現；fexofenadine調控嗜酸性粒細胞的細胞功能相關抗原 (leukocyte function-associated antigen-1；LFA-1) 和 ICAM-1的表現，誘導嗜酸性細胞凋亡，減弱嗜酸性粒細胞介導的 IL-8 (interleukin-8)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (granulocyte-macrophage clony-stimulating factor；GM-CSF) 的釋放³。但對於有異位性皮膚炎、過敏、氣喘家族史或是氣喘風險高的學齡前兒童，不建議使用口服H₁抗組織胺來預防喘鳴或氣喘¹。

二、鼻內抗組織胺 (intranasal H₁-antihistamines)

此類藥品僅對 AR 有療效，季節性 AR 的成年人與兒童可以使用鼻內H₁抗組織胺。持續性 AR 的成人和兒童中，不使用鼻內H₁抗組織胺，因其療效與安全性尚不明確。季節性或持續性 AR 的成年人，與間歇性或持續性 AR 的兒童建議使用新一代口服H₁抗組織胺而不是鼻內H₁抗組織胺⁵。

三、類固醇

鼻內類固醇(intranasal glucocorticosteroids) 對 AR 有效，對氣喘無效⁵。而吸入性類固醇 (inhaled corticosteroids) 的治療角色是用於氣喘的治療¹。鼻內類固醇被認為是兒童 AR 最適合的治療，對併存的結膜炎可能有效，局部使用具有最小化的全身不良反應與起效時間快的優點，比抗組織胺更有效，且不影響兒童的生長，也無其他顯著的全身副作用¹。全身性類固醇治療不應作為 AR 的第一線治療，不過對於 AR 和中度至重度鼻腔或眼部症狀不能通過其他治療控制的患者，建議短期口服類固醇。當其他藥物無效時，可以使用幾天作為治療的最後手段。不過兒童、孕婦和已知禁忌症患者應避免口服類固醇。AR 病人建議不要肌肉注射類固醇，因為單次或多次肌肉注射類固醇的可能副作用與相對低的效力，尤其是副作用可能遠比 AR 的病症嚴重得多⁵。

四、白三烯素受體拮抗劑 (leukotriene receptor antagonists；LTRA)

在 AR 併有氣喘的病人，使用 LTRA 比口服H1抗組織胺更有益處。或者使用吸入性類固醇而非 LTRA 作為氣喘的單一控制藥物⁵。季節性 AR 的成人、兒童，或持續性 AR 的學齡前兒童使用 LTRA，其效力有限且成本高，價值相對較低。故季節性和持續性 AR 的學齡前兒童，建議口服H₁抗組織胺而不是 LTRA 來治療，而持續性 AR 的成人建議不要使用 LTRA，因療效十分有限⁵。目前 LTRA 用於 AR 的治療證據僅限於 montelukast⁵。

五、 單株抗體 (monoclonal antibody；mAb)

目前 FDA 尚未批准生物製劑用於治療 AR³。中度至重度氣喘控制不佳的患者，推薦使用 anti-IgE mAb (omalizumab)³。Vignola 等人的隨機雙盲試驗，比較 omalizumab 與安慰劑用於持續性 AR 併有氣喘的病人，結果顯示與安慰劑相比，持續性 AR 併有氣喘的病人其鼻炎症狀顯著減少且耐受性佳⁶。Omalizumab 薈萃分析研究顯示，用於持續性 AR 可以顯著降低血清游離 IgE 和鼻過敏原激發的臨床反應，並降低平均每日鼻腔嚴重程度評分 (mean daily nasal severity score) 和救援藥物 (rescue medication) 使用，並改善生活品質⁷。

肆、過敏原特異性免疫療法 (allergen-specific immunotherapy；AIT)

AIT 也稱專一性過敏原的免疫療法：AIT 可能是改變過敏性氣道疾病自然史的唯一因果治療方法^1,3，被定位為可能改變過敏性疾病的自然過程的唯一療法³。其中皮下注射減敏療法 (subcutaneous immunotherapy；SCIT) 已被廣泛研究，然而該治療過程耗時且存在嚴重不良反應的風險。通過滴劑或片劑 (drops or tablets) 進行舌下減敏療法 (sublingual immunotherapy；SLIT) 已被發現有效且安全¹。AIT 對兒童的長期益處可能比成人更好。AIT 也可能會降低兒童呼吸道感染的患病率。接受 AIT 的患者，在發炎反應中的反應細胞數量減少，包括肥大細胞 (mast cells)，嗜鹼性粒細胞 (basophils) 和嗜酸性粒細胞 (eosinophils)；以及T細胞對過敏原的反應性降低。再者 AIT 顯著降低引起中性粒細胞中轉錄核因子-κB (transcription nuclear factor-κB；NF-κB) 的活化水平，並且減少 NF-κB 依賴的發炎介質 (IL-8和TXA2)產生，通過下調 NF-κB 來治療。2017年的薈萃分析顯示使用 AIT 無法降低短期內 (< 2年) 發生第一次過敏事件的風險 (RR = 0.30；95% CI = 0.04-2.09)，但能降低 AR 短期內 (< 2年) 發生氣喘的風險 (RR = 0.40；95% CI = 0.30-0.54)⁸。Kopp 的研究顯示 omalizumab 和 AIT 併用可以提高有效性，並且降低全身不良反應的風險⁹。一些研究證明，AIT 前給予抗組織胺可能會降低不良事件的發生率，也可以提高減敏治療的安全性和有效性，可能擴用於過敏性兒童 AIT 的適應症¹。

伍、結語

過敏性疾病是全世界常見的疾病。AR 在兒童的盛行率約為2%至25%，在成人約為1%至超過40%。AR 是氣喘的危險因子之一，未穩定控制的中至重度 AR 會影響氣喘的控制。與其他醫療疾病相比，AR 看似不嚴重，與嚴重的疾病或死亡率無關，但 AR 對個人及社會的負擔及成本是隱性的龐大，AR 降低病人的生活品質，影響工作效率、睡眠、認知功能。依據病人的疾病嚴重程度與合併症狀作藥物上的選擇，醫療人員協助提供個人化的治療計畫、日常衛教與疾病預防。2018年更新的 ARIA 指引建議與病人共享決策 (shared decision making；SDM)，建構以病人為中心的醫療，解釋治療與替代方案的好處與風險，讓病人依據所需作選擇。讓病人共同參與，以提高病人對自我疾病的認知與執行力，與提升整體治療的成功率。

Allergic Rhinitis and Asthma: Correlation and Treatment

Shu-Neng Wu, Yi-Jhun Wu, Ai-Yu Yang

Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Hospital,
Kaohsiung Medical University

Abstract

Allergic rhinitis (AR) and asthma are the most frequent chronic diseases in childhood. AR is a risk factor for the development of asthma in children. It is also an important trigger factor for exacerbations in patients with asthma. AR and asthma are closely associated both from a pathophysiological and a clinical point of view. First-line treatment of AR is based on oral or intranasal antihistamines and intranasal corticosteroids. The Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines recommendation suggests these treatment should not be used to treat symptoms of asthma, but they may still be used in patients with asthma and AR for treatment of rhinitis. Allergen-specific immunotherapy (AIT) is the only treatment potentially modifying the natural history of allergic airway diseases. AIT may be used in patients with AR and asthma. This article reviews the correlation of AR and asthma, therapeutic management and strategies for prevention. We hope the treatment can improve the symptoms and quality of patients' life.

參考資料：

1. Mastrorilli C, Posa D, Cipriani F, et al: Asthma and allergic rhinitis in childhood: what's new. Pediatr Allergy Immunol 2016;27(8):795-803.

2. Di Cara G, Carelli A, Latini A, et al: Severity of allergic rhinitis and asthma development in children. World Al
lergy Organ J 2015;8(1):13.

3. Tsilochristou OA, Douladiris N, Makris M, et al: Pediatric allergic rhinitis and asthma: can the march be halted? Pae
diatr Drugs 2013;15(6):431-40.

4. Bousquet J, Hellings PW, Agache I, et al: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Phase 4 (2018): Change management in allergic rhinitis and asthma multimorbidity using mobile technology. J Allergy Clin Immunol 2019;143(3):864-879.

5. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al: Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010;126(3):46676.

6. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, et al: Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy
2004;59(7):709-17.

7. Wise SK, Lin SY , Toskala E, et al: International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Allergic Rhinitis. Int Forum Allergy Rhinol 2018;8(2):108-352.

8. Kristiansen M, Dhami S, Netuveli G, et al: Allergen immunotherapy for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol 2017;28(1):18-29.

9. Kopp MV: Role of immunmodulators in allergen-specific immunotherapy. Allergy 2011;666:792-7.

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