Suvorexant：治療失眠之新選擇
高雄市立凱旋醫院藥劑科藥師 李欣雅
衛生福利部嘉南療養院藥劑科藥師 王治淦
高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部藥師 劉建宏
摘要
失眠是一種疾病，病人會經歷持續無法睡著，或可能在睡覺時伴隨著容易醒來的現象。目前在市面上有幾種已經被台灣食品藥物管理署核准的鎮靜安眠藥物，主要為作用於 GABAA 受體的 benzodiazepines (BZDs)、Z-drugs 類藥物及退黑激素受體致效劑 ramelteon。這些藥物皆有其使用限制，像是 BZDs 或是 Z-drugs 類藥物於使用後可能有隔天宿醉反應，對於認知及記憶力都有負向的影響，以及成癮濫用等問題；因此，本研究的目的主要是要探討 suvorexant 之治療失眠臨床效果及比較不同核准於失眠藥物之藥理作用、劑量、副作用及交互作用。研究結果顯示 suvorexant 能有效減少失眠症狀，比較建議使用較低的劑量。較常發生的藥物不良反應為頭痛、頭暈及嗜睡，停藥後不易有反彈性失眠的現象。期望未來能做為失眠治療藥物的另一選擇。
關鍵字：失眠、鎮靜安眠藥物、dual orexin receptor antagonist、食慾激素、反彈性失眠
壹、前言
失眠是一種疾病，病人會經歷持續睡眠困難，或可能在睡覺時伴隨著容易醒來的現象。缺乏持續性睡眠可能會導致以下症狀，如：白天困倦、昏昏欲睡、記憶力變差、精神不集中、焦慮、憂鬱、躁動、缺乏能量及做事情缺乏動機等。原發性失眠則是一種睡眠問題 (如：困難入睡、每晚醒來很多次、過早醒來且難以再入睡的情況) 因為本身精神問題、病理生理狀況、或是環境問題導致睡眠品質很差1。
大約有33%-50%的成年人曾發生過失眠的問題，約有9%-12%的成年人經歷過慢性失眠，而有高達20%老年人發生慢性失眠。其中併有慢性生理及精神疾病的老年人及女性亦會增加失眠的風險2。另外，各種環境因子，如：壓力、夜班白班轉換、到不同時區旅行等，都有可能導致次發性失眠。
當失眠的症狀每週至少超過3次並且持續超過3個月，會被診斷為持續性失眠或是慢性失眠。當失眠情形持續少於7天，會被判定為急性失眠。如果失眠時間屆於7天到3個月內則會被診斷為亞急性失眠。而依照失眠的頻率及時間長度，失眠嚴重性可被分類為輕微或是嚴重1。
目前在市面上有幾種已經被台灣食品藥物管理署核准的鎮靜安眠藥物，依藥理機轉分類，主要作用於 GABAA 受體的 benzodiazepines (BZDs) 如：diazepam、estazolam、flurazepam 等及 Z-drugs，如：zolpidem、zopiclone、zaleplon 等；或藥理作用類似退黑激素，具有高度選擇性致效於 MT1及 MT2受體的 ramelteon。這些藥物皆有其使用限制，像是 BZDs 或是 Z-drugs 類藥物於使用後隔天可能會有「宿醉」副作用，對於認知及記憶力都有負向的影響，經常使用此類藥品容易對於 BZDs 產生耐受性；一旦不使用 BZDs 類藥品後容易引發「反彈性失眠」以及有大量濫用及成癮的可能等問題。Suvorexant 為美國食品藥物管理署 (The US Food and Drug Administration, FDA) 於2014年核准的新藥理分類的失眠治療藥物，預期能做為失眠治療藥物的另一選擇；因此，本研究的目的主要是要探討 suvorexant 之治療失眠臨床效果及比較不同核准於失眠藥物之藥理作用、劑量、副作用及交互作用。
貳、Suvorexant 及其他核准於失眠藥物之藥理機轉比較
用於鎮靜安眠藥物的藥理分類大致上有幾種 (表一)。Orexin 1及 Orexin 2為食慾激素，也稱為下視丘分泌素 (hypocretin)，其為下視丘所合成的神經胜肽，Orexin 透過神經軸突投射釋放到不同大腦區域引發不同生理反應，當下視丘側區 (lateral hypothalamus) 和穹隆周區 (perifornical area) 的神經元被活化時，大腦會出現清醒反應、增加運動能力及刺激食慾而增加食物的可能。而 Suvorexant 的安眠作用主要來自於其選擇性拮抗雙重 orexin 受體 (OX1R 及OX2R)，而達到安眠效果3。Suvorexant 會增加快速動眼期 (rapid eye movement, REM) 時間、減少清醒警覺時間、縮短入睡時間及減少半夜醒來的時間4。Suvorexant 服藥後約120分鐘到達最高血中濃度，與食物併服時會延後到達最高血中濃度的時間。相較於正常體重[body mass index, (BMI) ≦ 25 kg/m2]的男性、肥胖病人及女性會有較高藥品濃度蓄積於體內。Suvorexant 有66%是由糞便排除，23%是由尿液排除5。
表一 目前於台灣核准的鎮靜安眠藥物，作用於睡眠結構及藥理機轉之比較3,6
BZDs 及 Z-drugs 類主要作用於 GABAA 受體，BZDs 的使用相較於其他藥物，會有較高的藥物依賴性及成癮性的可能。Ramelteon 則是一種類似退黑激素受體的致效劑，其能高度選擇性致效於 MT1及 MT2接受器而產生安眠效果 (表一)6。
參、Suvorexant 之重要臨床研究
表二所列為 suvorexant 用於睡眠治療的相關臨床研究。Citrome 研究顯示相較於安慰劑7，對於有使用 suvorexant 不論是低劑量 (15 mg/20 mg) 或高劑量 (30 mg/40 mg) 組別總睡眠時間 (total sleep time, TST) 分別增加18.4及22.7分鐘，都呈現延長睡眠時間的效果。高劑量組別在清醒至睡眠潛伏時間 (latency to sleep onset, SOL) 所需時間也呈現減少的效果，而且劑量越高時間也減少越多，但是，使用劑量超過40 mg 並不會有更佳的效果4。研究結論顯示，suvorexant 能有效減少失眠症狀，但是劑量越大越容易有較多的不良反應，因此，美國 FDA 僅核准使用20 mg 以下的劑量。對於不良反應的方面，多數顯示在治療停止後並沒有觀察到反彈性失眠問題，然而頭痛、頭暈及嗜睡為較常發生的藥物不良反應4,7-9。
表二 Suvorexant 用於睡眠治療的重要臨床研究
肆、Suvorexant 與其他安眠藥物建議劑量及藥物交互作用比較10
相關比較資料如表三所示。美國 FDA 所核准 suvorexant 的適應症為入睡困難和/或難以維持睡眠型失眠，目前核准劑量為5 mg、10 mg、15 mg 及20 mg。一般成人建議使用劑量為10 mg，最高可以使用到20 mg。服用方式為睡覺前半小時服用。與 CYP3A 抑制劑併服，會增加 suvorexant 血中濃度。因此，建議不可以與強效 CYP3A抑制劑如：itraconazole, clarithromycin, ritonavir 等併用。由於擔心 suvorexant 濫用的可能，在美國，目前以第四級管制藥品來做管理5。
表三 Suvorexant 與目前台灣核准的鎮靜安眠藥物，建議使用劑量及交互作用之比較10
以 zolpidem 來說，如果是老年人或是虛弱的人，建議從最小有效劑量使用起，以避免可能發生的副作用。本研究所提到的鎮靜安眠藥品與麻醉性止痛藥併服皆可能會增加中樞神經抑制作用，因此，併用時必須小心監測其臨床反應。
伍、結論
治療失眠所使用的藥物，目前市面上以 BZDs 或是 Z-drugs 類藥物使用居多，但是，常有個案成癮或是濫用的問題被報導；因此，在臨床上的確需要不同藥理機轉的藥物來當作替換藥物。Suvorexant 目前尚未在台灣上市，期望未來能做為失眠治療藥物的另一選擇。
Suvorexant: A New Medication with A Novel Mechanism for the Treatment of Insomnia
Hsin-Ya Lee1, Chih-Kan Wang2, Chien-Hung Liu3
Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal
Kai-Syuan Psychiatric Hospital1
Department of Pharmacy, Jianan Psychiatric
Center, Ministry of Health and Welfare2
Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical
University Chung-Ho Memorial Hospital3
Abstract
Insomnia is a disorder in which patients experience a persistent inability to fall asleep or awakenings frequently during sleep. There are several hypnotics, such as benzodiazepines (BZDs), Z-drugs, and ramelteon approved by Taiwan Food and Drug Administration (TFDA) and are available in Taiwan. However, those medicines are associated with some negative effects, such as hangover effects the next day, cognitive or memory impairment, dependence and abuse. Thus, we will discuss the pharmacology, clinical effects, pharmacokinetics, and drug interactions of suvorexant, a first-in-class medication offering a novel mechanism for the treatment of insomnia. The strong evidences shows that suvorexant is effective at reducing symptoms of insomnia disorder. The lower doses are preferred to be used. The most common side effects are headache, dizziness, and somnolence. Suvorexant is probably not associated with rebound insomnia during discontinuation of the treatment. We expect that suvorexant will be the alternative medicine for the treatment of insomnia.
參考資料：
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 5th. ed.: Arlington, VA: American Psyciatric Publishing; 2013.
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4. Herring WJ, Snyder E, Budd K, et al: Orexin receptor antagonism for treatment of insomnia: a randomized clinical trial of suvorexant. Neurology. 2012;79:2265-74.
5. Rhyne DN, Anderson SL: Suvorexant in insomnia: efficacy, safety and place in therapy. Ther Adv Drug Saf. 2015;6:189-95.
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7. Citrome L: Suvorexant for insomnia: a systematic review of the efficacy and safety profile for this newly approved hypnotic - what is the number needed to treat, number needed to harm and likelihood to be helped or harmed? Int J Clin Pract. 2014;68:1429-41.
8. Herring WJ, Connor KM, Ivgy-May N, et al: Suvorexant in Patients With Insomnia: Results From Two 3-Month Randomized Controlled Clinical Trials. Biol Psychiatry. 2016;79:136-48.
9. Michelson D, Snyder E, Paradis E, et al: Safety and efficacy of suvorexant during 1-year treatment of insomnia with subsequent abrupt treatment discontinuation: a phase 3 randomised, double-blind, placebo-controlled trial: Lancet Neurol. 2014;13:461-71.
10. IBM Micromedex® Alternative Medicine (electronic version). IBM Watson Health, Greenwood Village, Colorado, USA. Available at: https://www.micromedexsolutions.com/ (cited: 01/29/2019).
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