治療日間嗜睡新藥

員林基督教醫院藥劑課藥師 張珮茹、童玟津

摘要

美國 FDA 於2019年3月核准 solriamfetol (商品名 Sunosi)，用於改善猝睡症 (narcolepsy) 或阻塞性睡眠呼吸中止 (obstructive sleep apnea, OSA) 患者的日間嗜睡症狀 (excessive daytime sleepiness, EDS)、提高警覺度 (wakefulness)¹。日間嗜睡的患者具體表現出難以遏制的睏意甚至陷入睡眠。在台灣用於治療日間嗜睡的主要藥物有 modafinil 與 methylphenidate；而 OSA 的治療主流為使用「持續性正壓呼吸器」(continuous positive airway pressure, CPAP)，合併以藥物、睡眠衛生教育、口內止鼾牙套 (oral appliance) 等方式輔助治療，必要時則需透過外科手術治療氣道阻塞病因²。Solriamfetol 具雙重藥理作用機轉，屬於「多巴胺與去甲腎上腺素回收抑制劑」(dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI)，每日僅需投藥一次，可改善日間嗜睡症狀的嚴重度、使患者能夠在白天保持清醒，維持正常工作及生活¹。

關鍵字：solriamfetol、narcolepsy、obstructive sleep apnea、dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor

壹、疾病簡介

日間嗜睡對患者的工作與社交生活產生極大的負面影響，駕車或操作機械時甚至可能危及自身與他人的安全。ICSD-3 (The International Classification of Sleep Disorders, third edition) 對日間嗜睡定義為患者在不恰當的時間、不由自主地入睡，無法維持清醒或警覺度持續3個月³。日間嗜睡肇因多重，如輪班工作、憂鬱症或疼痛導致「睡眠不足」；OSA、輪班工作或腳部躁動症 (restless legs syndrome) 引起「睡眠障礙」；「原發性疾病」如猝睡症等。日間嗜睡的治療依肇因而異，如以藥物緩解憂鬱症、腳部躁動症、疼痛、猝睡症等；使用 CPAP 治療 OSA；並以睡眠衛生教育輔助治療³。除去生活型態的肇因，OSA 與猝睡症是導致日間嗜睡最常見的睡眠疾病。

一、阻塞性睡眠呼吸中止 (obstructive sleep apnea, OSA)

睡眠過程中，喉嚨附近的軟組織若發生鬆弛塌陷，造成上呼吸道阻塞，會導致呼吸暫停、通氣不足，即為 OSA。常見的症狀如日間嗜睡、睡眠期間打鼾 (snore) 或倒抽氣 (gasp) 等⁴；若未接受治療，日間嗜睡可能引起駕車或工作的意外事件；而且心血管疾病的風險會大幅提高⁴。治療方式需多管齊下，選擇醫療處置如 CPAP、藥物、口內止鼾牙套、外科手術；並且改變生活習慣，包含調整睡眠姿勢、過重或肥胖者須減重、避免飲酒與部份藥物：如 benzodiazepine，以防 OSA 症狀加劇⁴。

二、猝睡症 (narcolepsy)

猝睡症的致病原因及病理機轉至今未明，臨床常見四個典型症狀：（一）日間嗜睡；（二）猝倒 (cataplexy)；（三）入眠期幻覺 (hypnagogic hallucination)；（四）睡眠癱瘓 (sleep paralysis)。整體治療方案涵蓋藥物、睡眠規劃 (包含午間小睡片刻)、避免導致失眠或日間嗜睡的藥物、參加心理社會支持團體等。藥物治療的目標是維持清醒與警覺性，以便工作、就學、或從事駕車等日常活動。常用三環抗憂鬱劑 (tricyclic antidepressant, TCA) 或選擇性血清素回收抑制劑 (selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) 改善猝倒；modafinil 或中樞神經興奮劑 methylphenidate 緩解日間嗜睡^5,6。

貳、新藥介紹

一、藥理作用

Solriamfetol 為多巴胺與去甲腎上腺素回收抑制劑 (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI)，可改善猝睡症與 OSA 導致的日間嗜睡症狀。然而 OSA 的主要治療方式為使用 CPAP，如計畫將 solriamfetol 列入治療方案，患者至少須已使用 CPAP 一個月以上，且用藥期間仍須持續使用 CPAP⁷。

二、療效、安全性

為期12週、隨機、雙盲的臨床試驗證實 solriamfetol 可改善猝睡症患者的警覺度並緩解日間嗜睡。利用維持清醒試驗 (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) 評估受試者處於黑暗的安靜環境40分鐘內，維持清醒的能力。每節測量時間40分鐘，將前4次的入睡時間 (sleep latency) 平均後得到個別受試者的參考值 (以分鐘計)，作為比較基準。第二種嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale, ESS) 共8個題目，經受試者自主評分後，依序列出日常活動中最容易覺察睡意的活動。日間嗜睡嚴重度以整體改善量表 (Patient Global Impression of Change Scale, PGIc) 評分。試驗進行12週，主要評估療效指標 (co-primary efficacy endpoints) 為 MWT 與 ESS 前後測的差異。PGIc 前後測的分數差異經統計後，分為3組：高度改善、改善、輕微改善，3組人數所占百分比做為次要評估指標 (secondary endpoint)⁷。

（一）試驗一

依據 ICSD-3或 DSM-5確診為猝睡症的329名受試者分為4組，分別投藥 solriamfetol 75 mg、150 mg、300 mg 及安慰劑。第12週分析前後測分數差異時，150 mg用藥組 MWT 改善7.7分鐘、ESS 下降3.8分，改善程度明顯高於安慰劑組，且第1週就可見顯著療效；75 mg 用藥組則獲得輕度改善，但與安慰劑組無統計上的差異。統計 PGIc 的前後測分數，症狀獲得不同程度改善的人數百分比，用藥組皆高於安慰劑組⁷。

（二）試驗二

依據 ICSD-3確診為 OSA 的476名受試者分為5組，分別投藥 solriamfetol 37.5 mg、75 mg、150 mg、300 mg 及安慰劑。第12週時統計 MWT 與 ESS 前後測結果，37.5 mg、75 mg、150 mg用藥組的 MWT 與 ESS 指標皆優於安慰劑組，且第1週就可見療效。統計 PGIc 的前後測分數，症狀獲得不同程度改善的人數百分比，用藥組皆顯著高於安慰劑組⁷。

進一步分析試驗一與試驗二，發現 solriamfetol 療效不因受試者的年齡、種族、性別而有所差異。另透過睡眠檢查 (polysomnography) 分析用藥組的夜間睡眠並未受用藥影響⁷。

（三）試驗三

確診為 OSA 的174名成人受試者全部投藥 solriamfetol。起始劑量75 mg、每日一次，依治療反應調整劑量至75-300 mg、每日一次；各受試者確定維持劑量後，續投藥2週。經MWT、ESS、PGIc 分析後，找出自評症狀獲得「高度改善」的受試者，計124名，再次分組，隨機、雙盲、均分為「續用原維持劑量組」及「安慰劑組」。試驗進行至第6週時，MWT 與ESS統計出安慰劑組的嗜睡症狀顯著惡化⁷。

（四）試驗四

確診猝睡症或 OSA 的638名受試者，經第1-2週調整後確認個別維持劑量，持續以維持劑量投藥至第50週。共計52週試驗期間，使用維持劑量的6個月後 (第26週)，由282名受試者隨機、均分為「續用藥組」及「安慰劑組」，進行2週停藥期 (randomized-withdrawal period)，主要評估指標為停藥期開始與結束時的 ESS 分數。停藥期結束時，續用藥組與安慰劑組 ESS 分數分別增加1.6、5.3分，顯示安慰劑組的症狀惡化⁷。

三、使用與注意事項

依據美國 FDA 核准，solriamfetol (商品名 Sunosi) 為劑量75 mg 或150 mg 的口服錠劑，建議清醒時投藥，並避免入睡時間前9小時內投藥，避免干擾睡眠。起始劑量依疾病區別，猝睡症起始劑量建議75 mg，每日一次；OSA起始劑量建議37.5 mg，每日一次；每3天調整劑量，每日最大劑量150 mg⁷。中度腎功能障礙 (eGFR 30-59 mL/min/1.73 m²) 建議起始劑量37.5 mg，每日一次，投藥7天後可考慮調整至75 mg。重度腎功能障礙 (eGFR 15-29 mL/min/1.73 m²) 建議起始劑量與維持劑量皆為37.5 mg，每日一次。末期腎臟病 (eGFR < 15 mL/min/1.73 m²)不建議投藥⁷。

常見副作用 (發生率 > 5%)包含：頭痛、噁心、食慾降低、失眠、焦慮⁷。由於 solriamfetol 可能升高收縮壓、舒張壓及增加心跳速率，開始投藥前及用藥期間需監測心跳與血壓；高血壓患者在開始使用 solriamfetol 前須控制血壓至合理範圍方可開始投藥；心血管疾病處於不穩定期、心律不整或其它嚴重心臟疾病者避免使用本藥。具精神疾病 (psychosis) 或雙極性情緒障礙 (bipolar disorder) 病史者，使用 solriamfetol 期間如發生精神疾病症狀 (如焦慮、失眠、易怒)，須考慮降低劑量或停藥。值得注意的是 solriamfetol 在腎臟功能障礙者體內半衰期較長，可能提高上述副作用發生的風險⁷。

四、藥物交互作用

禁止併用 monoamine oxidase inhibitor (MAOI)，且14天內曾使用 MAOI 者亦禁止投藥，避免血壓過高。如需併用其它會影響血壓、心跳的藥物或是多巴胺致效劑 (dopaminergic drug)，應審慎評估⁷。

參、日間嗜睡的藥物治療

良好的睡眠計劃可幫助患者改善日間嗜睡的嚴重度，但多數患者仍需要藥物治療。常用的藥物包含 modafinil、methylphenidate，台灣地區列為第四級、第三級管制藥品。Modafinil 因療效佳、耐受性高，且無藥物濫用的疑慮，列為第一線治療藥物。相較於 methylphenidate，modafinil 幾乎沒有擬交感神經系統的副作用 (sympathomimetic effects)，更適用於老年患者⁶。> 16歲青少年及成人的建議劑量為200-400 mg，每日早上投藥一次以維持日間清醒、避免影響夜間睡眠；如需配合午睡，可將日總劑量均分，於早上及下午各投藥一次。常見副作用包含頭痛、噁心、口乾、高劑量投藥時可能引起高血壓，患者如有心臟病或心律不整病史，應謹慎投藥。因 modafinil 主要經肝臟酵素代謝 (cytochrome P450 enzyme)，影響口服避孕藥物效果，用藥期間孕齡婦女應採取其他避孕方式⁶。

中樞神經興奮劑 methylphenidate 建議成人劑量10-30 mg，每日投藥二次，下午劑量應在三點前給藥，避免影響夜間睡眠⁶。兒童建議起始劑量5 mg，每日投藥二次；維持劑量每日10-60 mg，分二至三次給藥。兒童用藥期間為配合課業活動，必要時可在早餐前與午餐前各投藥一次，或以短效劑型搭配持續釋放劑型⁸。常見副作用包含食慾不振、頭痛、神經質、噁心、失眠。由於 methylphenidate 的擬交感神經作用會使收縮壓升高、降低癲癇閾值，須留意觀察心血管事件或癲癇症狀，並定期監測血壓、心跳與體重⁶。

肆、結語

日間嗜睡為猝睡症與 OSA 最顯著的臨床症狀，目前雖尚無根除猝睡症與 OSA 的治療方法，但可藉助藥物、醫療設備與行為治療改善核心症狀。新藥 solriamfetol 獲得核准上市，可望替長期對抗日間嗜睡的患者，增添藥物治療的生力軍。

Promising New Drug for Excessive Daytime Sleepiness

Pei-Ju Chang, Wen-Jin Tung

Yuanlin Christian Hospital

Abstract

The U.S. Food and Drug Administration approved solriamfetol to treat excessive daytime sleepiness in adults with narcolepsy or obstructive sleep apnea (OSA) in March, 2019. Clinical manifestations of excessive daytime sleepiness are episodes of “sleep attacks” occurring unintentionally. In Taiwan, medications used in the management of excessive daytime sleepiness include modafinil and methylphenidate. While continuous positive airway pressure (CPAP) is the mainstay of OSA initial therapy, there’re also adjuvant therapies beneficial for selected patients, including medications, education of sleep hygiene, oral appliance, and/or surgical procedure. Solriamfetol is a dual-acting dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor (DNRI) with wake-promoting effects. Once-daily solriamfetol provides sustained alertness throughout the day. Owing to lessening the severity of excessive daytime sleepiness, solriamfetol helps to enhance wakefulness to the point where performance and safety are adequate for daily activities like school or work.

參考資料：

1. Drug trials snapshot : Sunosi
https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots-sunosi

2. Overview of obstructive sleep apnea in adults. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Apr 03, 2018.)

3. Approach to the patient with excessive daytime sleepiness. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Sep 14, 2017.)

4. Management of obstructive sleep apnea in adults. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on May 17, 2019.)

5. 謝永宏、高詠文、陳俊源：探討猝睡症之病因與治療。藥學雜誌2009;22:140-3

6. Treatment of narcolepsy in adults. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Apr 17, 2019.)

7. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products.
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=211230

8. Narcolepsy in children. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Apr 03, 2019.)

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