抑肝散於失智症行為精神症狀應用
桃園長庚紀念醫院中藥組藥師 黃柏菘、周佳玉
桃園長庚紀念醫院中醫藥劑部藥師 陳立偉
摘要
失智症患者常在智力漸漸喪失的同時，發生失智症行為精神症狀 (behavioral and psychological symptoms of dementia; BPSD)。對病人不僅在生活品質上產生嚴重影響，也對病人家屬和照顧者產生巨大的身心負擔。精神病用藥是目前對 BPSD 的主要治療手段，但其對患者產生的副作用，容易增加患者死亡風險。本文回顧抑肝散用於 BPSD 之臨床研究，探討其治療效益。
關鍵字：失智症行為精神症狀、抑肝散、BPSD、Yi-Gan-San
壹、前言
失智症 (dementia) 是由影響大腦正常心智的疾病所引起的症候群名稱，以智力減退為主要表徵，進而產生認知功能異常，以至於行為及性格亦有變化。依據2015年全球失智症報告，全球失智患者人數約為4680萬人，且平均每3秒就有1人罹患失智症。若以每20年成長近1倍速度，約莫到2050年將高達1億3150萬人。2015年花費在失智症照護的成本為8180億美元，到了2018年將突破1兆美元1。台灣失智症協會所進行的失智症流行病學調查結果，民國106年12月臺灣失智人口共271,642人，佔全國總人口1.15%，換言之在台灣約每100人即有1位失智者2。
失智症依盛行率高低大致可分常見的四類：阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease; AD)、血管性失智症 (vascular dementia; VaD)、路易氏體失智症 (dementia with Lewy Bodies; DLB) 及額顳葉型失智症 (frontotemporal demetia; FTD)。其中以阿茲海默氏症約佔了所有失智症比率的6成左右為最大宗3。然而失智症不只是具有認知功能的障礙，還經常伴隨非認知功能的症狀，包括有憂鬱、焦慮、妄想、幻覺、行為障礙及其他精神病症狀，醫學上將它統稱為失智症行為精神症狀 (behavioral and psychological symptoms of dementia; BPSD)4。
現行 BPSD 的治療，以像是抗精神病藥物、抗憂鬱劑等，用於改善患者的精神行為症狀，但美國精神醫學會在其發行的臨床治療指引中就建議優先使用非藥物治療來處置失智症伴隨的精神症狀徵候與行為問題，效果不佳時才進一步考慮藥物治療5。因為藥物會顯著增加癲癇發作和死亡的風險。所以即使在風險評估後首次使用抗精神病藥物也須從最低劑量開始，謹慎進行6。
在臨床上因為考量使用抗精神病藥物治療 BPSD 所發生副作用的風險，進而面臨兩難局面的同時，2005年日本大阪大學研究人員 Iwasaki 等人經實驗證實，抑肝散有助於失智症患者 BPSD 的改善7。因此使用抑肝散治療失智症患者 BPSD 的症狀或許是未來可行的方法之一。
貳、抑肝散簡介
抑肝散有平抑肝氣及鎮痙安神作用，屬於安神劑。記載於明朝薛鎧《保嬰撮要》，具清肝熱的效能，適應症有肝經虛熱、驚悸抽搐、腹脹少食、嘔吐痰涎、睡臥不安。依據日本藥局方第17版，抑肝散由日本當歸、蒼朮 (或白朮)、茯苓、鉤藤、川芎、柴胡、甘草組成 (表一)8。方劑中當歸：養血柔肝；蒼朮 (或白朮)：健脾燥濕；茯苓：利水滲濕；鉤藤：清熱平肝，息風止痙；川芎：活血行氣；柴胡：疏肝解鬱，和解清熱；甘草：補脾益氣。
表一 日本漢方抑肝散的組成
透過許多大規模藥理實驗和臨床試驗研 究，抑肝散逐漸被證實可改善失智症的 BPSD 症狀而無嚴重不良反應。臨床前基礎研究 說明抑肝散可影響血清素、麩胺酸、乙醯膽 鹼、GABA、多巴胺、去甲基腎上腺素、腎 上腺素，並有神經保護作用，抗壓作用，促 進神經可塑性 (neuroplasticity) 和抗炎作用9。
參、抑肝散用於 BPSD 的文獻回顧
一、用於阿茲海默症患者的文獻回顧10
一篇研究探討抑肝散用於治療 AD 患者 BPSD 的影響：該研究收入產生 BPSD 症狀的 AD 患者，納入標準為85歲以下確診為 AD 的患者，以哈欽斯基氏血管性失智症量表 (Hachinski ischemic score) 評分 ≤ 6 分。研究開始前6周確認病人血鉀在正常範圍內，開始研究前確認病人神經精神量表 (neuropsychiatric inventory; NPI) 分數顯示至少一個症狀評分為4或更高，並且已經服用 donepezil 至少4週。排除標準為惡性腫瘤；患有嚴重心臟、肝、腎、血液、肺或其他危及生命的疾病；AD 以外的癡呆患者 (包括混合型癡呆)；非符合第四版精神疾病診斷和統計手冊 (diagnostic and statistical manual of mental disorders; DSM) 診斷標準的疾病或精神分裂症，躁鬱症或嚴重抑鬱症等精神疾病導致的 BPSD；酒精依賴、藥物濫用、代謝紊亂或發炎引起的譫妄發作。將產生 BPSD 的 AD 患者分為兩組，一組每天三餐服用抑肝散2.5 g，一組不給，皆為期四周。文獻結果指出，以 NPI (10個分量表：妄想，幻覺，激動，煩躁，焦慮，欣快，冷漠，失 控，易怒和無目的漫遊活動)評分，給予抑肝散治療的組別改善程度明顯高於不給抑肝散治療的組別，其組間差異在激動和易怒評分顯著下降。另外，給予抑肝散治療的組別所有 NPI 評分均下降，並且在妄想，激動，煩躁，焦慮，冷漠和易怒方面均出現顯著下降。安全評估上，在這兩組中，沒有患者出現任何不良反應，例如血鉀降低或水腫，且患者本身原有的併發症均未發生變化。
研究中也發現，抑肝散不會像抗精神病藥物一樣，發生如錐體外症候群 (extrapyramidal symptoms; EPS)、嗜睡、譫妄和低血壓的副作用。換言之，抑肝散不會如抗精神病藥物般對 dopamine D2受體產生拮抗作用，且在簡短智能測驗 (mini-mental state examination; MMSE) 和失智症功能障礙評估量表 (disability assessment for dementia; DAD) 的評分上，治療前後沒有變化。另外，儘管 NPI 得分降低，但在 Zarit 護理負擔量表 (Zarit burden interview; ZBI) 和自評憂鬱量表 (self-rating depression scale; SDS) 顯示，治療前後也無明顯變化。推測是因為治療時間僅有四周，為時較短，對照護人員的負擔影響有限。
以上可知，抑肝散可用於已服用 donepezil 的病人，並更進一步降低病人 NPI 的評分，而且不會損害認知功能和日常生活 能力，是治療 AD 患者 BPSD 有效且耐受良 好的藥物。
二、用於血管性失智症患者的文獻回顧11
一篇開放性臨床實驗探討抑肝散對 VaD 患者 BPSD 的療效。讓13名依據國家神經疾病和中風研究所與國際神經科學聯合會 (national institute of neurological disorders and stroke and association internationale pour la recherche et l’enseignement en neurosciences; NINDS-AIREN) 的診斷標準被診斷為患有 VaD 的患者，每天三餐飯前服用抑肝散 2.5 g，連續4週。結果顯示用抑肝散治療後 NPI 總評分顯著下降 (p < 0.05)，由 NPI 各分項來看，在激動和失控的評分是顯著下降。此外，治療前後以 MMSE、DAD、巴氏量表 (Barthel index; BI)、巴金森症狀衡量表 (unified Parkinson's disease rating scale; UPDRS) 評量，抑肝散不會引起 EPS，也不會對 VaD 患者的生活和運動能力產生不利影響。
三、用於路易氏體失智症患者的文獻回顧12
一項多中心開放性試驗對抑肝散在 DLB 患者的 BPSD 進行檢驗。以63例 DLB 可能有 BPSD 的患者 (男：女，30：33； 平均年齡78.2 ± 5.8歲)，每天三餐服用抑肝散2.5 g，接受抑肝散治療4週。NPI 評分結果呈現顯著改善 (平均下降12.5分，p < 0.001)，並且以 ZBI 的評分也有顯著改善 (平均下降3.6分，p = 0.024)。而以 MMSE 和 DAD 評估來看，沒有顯著變化。研究結束後，4名患者 (6%) 存在低鉀血症 (< 3.5 mEq/L)，但沒有 EPS 發生。此項研究說明抑肝散可改善 DLB 患者的 BPSD 和護理人員負擔評分，且不會降低認知功能。此外，對 DLB 患者常有的妄想和幻覺也有幫助。
四、用於額顳葉型失智症患者的文獻回顧13
一篇前瞻性開放性試驗曾調查抑肝散對 FTD 患者在 BPSD 的療效。20名患者以每天7.5 g 抑肝散治療4週後，以 NPI 和刻板行為評級量表 (stereotypy rating inventory; SRI) 評估，總體上顯著降低了 NPI 和 SRI 評分。 此外，僅有的不良反應是在兩名患者身上發生低鉀血症。該試驗表明抑肝散可以緩解額 FTD 患者的 PSD 症狀。
五、藥物交互作用
對有 BPSD 症狀的失智症患者而言，服用抑肝散時勢必會有和處方藥產生交互作用的疑慮，因此，藥物相互作用是臨床上重要的問題。一項開放性試驗以健康男性服用7天抑肝散後發現，不影響 CYP1A2、 CYP2D6、CYP3A、xanthine oxidase (XO) 和 N-acetyltransferase 2 (NAT2) 的活性， 因此，抑肝散和許多以上述酶代謝的藥物 (如 donepezil、risperidone、olanzapine、 aripiprazole、paroxetine、theophylline 及 atorvastatin) 有高度可能可以合併使用。但試 驗本身是以健康志願者為研究對象，因此需要進一步研究 (包括老年受試者) 來評估抑 肝散是否會在臨床上顯著影響上述代謝酶的 表現14。
而一篇在日本築波大學醫院的研究指出，對389名患者接受抑肝散治療後，有 94名 (24.2%)患者出現低血鉀症狀 (K+< 3.6 mEq/L)，其中36名 (38.3%) 患者有合併使用 容易誘導低血鉀發生的藥物(如利尿劑、葡萄糖皮質素、礦物質皮質素和甘草甜素)。 以 Cox 正比例涉險模式 (Cox proportional hazard model) 確定4個風險因素：抑肝散給藥、和易誘導低血鉀發生的藥物給藥、低白蛋白血症及全劑量給藥 (7.5 g/天)。在有上述風險因素存在時，建議至少每月進行血鉀 監測15。
綜合上述，抑肝散和依賴 CYP1A2、 CYP2D6、CYP3A、XO 和 NAT2代謝的藥 物合併使用目前是可行的。使用上須注意低血鉀症發生的風險，尤其在有上述4個風險因子存在時建議至少每月進行血鉀監測。
肆、結論
BPSD 的發生，不僅加劇病人家屬及照顧者身上原本的負擔，對醫療工作者而言，也是一個不易處理的問題。在現今西藥處方無更合理適宜的處置時，臨床研究證明抑肝散除了藥理上分別對麩胺酸傳遞系統、5-HT 系統產生作用外，有助於在阿茲海默氏症、血管性失智症、路易氏體失智症及額顳葉型失智症這4類常見失智症患者其 BPSD 的改善，且在療效上也不會產生精神病藥物副作用的棘手問題，提供給臨床治療另一種可行的選擇。服用本方時須注意低血鉀發生的風險，尤其有4個風險因子存在時 (使用抑肝散、和易誘導低血鉀發生的藥物併服、病人本身有低白蛋白血症及每天服用抑肝散7.5 g)，應每月監控血鉀狀態，避免低血鉀發生。
Application of Yi-Gan-San in Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
Bo-Song Huang, Jia-Yu Zhou, Li-Wei Chen
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Taoyuan
Abstract
Patients with dementia often experience behavioral and psychological symptoms of dementia (BPSD) while their intelligence are gradually losing. Those symptions not only causing impact on the quality of patient's life, but also impose a huge burden on the family members and caregivers of the patient. Psychiatric medication is currently the main treatment for BPSD , but its side effects on patients can easily increase the risk of death. This article reviews the clinical studies of Yi-Gan-San for BPSD to explore its therapeutic benefits.
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