Daratumumab 於多發性骨髓瘤病人之療效

花蓮慈濟醫院藥學部藥師、慈濟科技大學全人教育中心兼任助理教授 何振珮

摘要

單株抗體搭配多種藥物合併使用是多發性骨髓瘤治療的新趨勢。而 daratumumab 為人類 IgG1κ 單株抗體，藉由結合 CD38，透過多重作用，用於治療多發性骨髓瘤。Daratumumab 相較於傳統化學藥物、類固醇、免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑或組織蛋白去乙醯酶抑制劑治療，已發現顯著增加多發性骨髓瘤病人的療效反應率、癌症無惡化存活期與存活率。因此，daratumumab 不僅是多發性骨髓瘤治療發展的新希望，也帶給了多發性骨髓瘤病人一種治療新選擇。

關鍵字：daratumumab、darzalex、單株抗體、多發性骨髓瘤、monoclonal antibody、multiple myeloma

壹、前言

多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, MM) 亦稱骨髓瘤 (myeloma) 屬於罕見癌症，佔所有惡性血液腫瘤的15至20%¹。全世界每年約159,985位多發性骨髓瘤新發個案 (男性為89,897人、女性為70,088人)，佔所有癌症新發個案的0.9%²。亞洲族群發生多發性骨髓瘤的比例相對比其它族群低，特別是中國人與日本人的發生率更低^3-5。其次，多發性骨髓瘤平均好發年齡為70歲，較少發生於40歲以下的病人⁵。此外，多發性骨髓瘤病人存活年限約數年至10年以上，而5年平均存活率為15至20%^3,5。再者，每年約106,105人因多發性骨髓瘤導致死亡 (男性為58,825人、女性為47,280人)，佔所有癌症死亡人數的1.1%²。

貳、多發性骨髓瘤致病機轉⁶

多發性骨髓瘤是骨頭重建極度異常，並伴隨骨吸收與骨形成嚴重功能障礙的一種惡性血液腫瘤。可能的致病機轉為骨髓間質細胞 (bone marrow stromal cells, BMSCs) 分泌破骨細胞活化因子 (osteoclast activating factors, OAFs)，去刺激破骨細胞與骨髓瘤細胞 (亦稱漿細胞，plasma cell) 增生，進而聚集在骨髓中，並包圍在骨髓外的硬骨，形成腫瘤。當骨髓瘤細胞在多個骨頭形成腫瘤後，即稱多發性骨髓瘤。

參、多發性骨髓瘤病因

過去研究發現，多發性骨髓瘤發生原因不明，主要危險因子可能為遺傳，發生原因是第13、17對染色體缺失，第4與14對染色體或第14與16對染色體發生轉位，進而出現基因突變^7,8。其它危險因子，包括：肥胖、飲食、抽菸、喝酒、暴露於工作或環境中的除草劑 (苯)、殺蟲劑或染髮劑等化學物質、輻射汙染、病毒感染、免疫系統低下等^3,8。

肆、多發性骨髓瘤症狀

由於多發性骨髓瘤好發於老年人，臨床症狀並非短期產生，病情常是漸進式，早期症狀不明顯，67至69%病人會因為疼痛，特別是中、下背痛或骨折就醫而被醫師診斷出此疾病^7,8。依症狀而言，多發性骨髓瘤分為「無症狀」、「有症狀」兩類，差別在於有、無伴隨器官或組織功能障礙⁸。有症狀者常發生四種主要症狀 (CRAB)，分別為：高血鈣 (C = hypercalcemia)、腎功能不全 (R = renal insufficiency)、貧血 (A = anemia) 與骨病變 (B = bone lesions)，少數病人也可能發生神經病變、疲倦、反覆性感染、血液高度黏稠症候群 (hyperviscosity syndrome) (口鼻出血、視力模糊、頭痛、頭暈)、血栓形成、髓外漿細胞瘤 (extramedullary plasmacytoma)^7-9。

伍、多發性骨髓瘤診斷

多發性骨髓瘤的診斷工具為骨骼X光攝影、血液檢查、腎功能檢查、血清或尿液蛋白電泳分析 (分析白蛋白與球蛋白間的比例正常與否)、骨髓抽取 (異常漿細胞存在與否)、尿液檢查、免疫分析^8,9。診斷類型依照血清單株抗體球蛋白數量多寡、骨髓切片後的漿細胞比例，合併疾病的四種主要症狀 (CRAB)，分為三類：症狀型骨髓瘤、無症狀型骨髓瘤 (smoldering)、意義不明之單株球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)⁸。根據2005年國際骨髓瘤工作小組 (International Myeloma Working Group, IMWG) 制定的國際分期法 (international staging system, ISS)，將多發性骨髓瘤之癌症分期，分為 I、II、III 期，而癌症分期診斷依抽血檢查的血清β2-微球蛋白 (β2-microglobulin) 與白蛋白 (albumin) 為指標，依含量多寡區分癌症期別^7,8。

陸、多發性骨髓瘤治療

當多發性骨髓瘤病人開始出現疾病症狀或癌症期別被診斷為 II 至 III 期時，就需開始接受治療⁹。然而，治療重點在於症狀控制，而非治癒疾病⁷。醫師會依據病人的年齡與身體狀況，選擇適合病人的治療方法⁷。治療方法分為：自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation, ASCT)、放射線、手術、傳統化學藥物、免疫調節劑 (immunomodulating agents) 或標靶藥物等^7,9。

2019年美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 治療指引建議，如果病人身體狀況佳，且年齡小於65歲，可選擇自體幹細胞移植¹⁰。對於不適合接受自體幹細胞移植的病人，則可選擇進行藥物治療¹⁰。藥物治療種類，包括：傳統化學藥物、類固醇、免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑 (proteasome inhibitors)、組織蛋白去乙醯酶抑制劑 (histone deacetylase inhibitors)、單株抗體 (monoclonal antibodies)^7,10。過去，傳統化學藥物是治療多發性骨髓瘤的首選藥物，但是臨床療效有限、副作用大⁷。現今，陸續發展出免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、組織蛋白去乙醯酶抑制劑或單株抗體等臨床療效較佳、副作用較小的藥物^7,10。其中，單株抗體則是目前最新被研發出來，與類固醇、免疫調節劑併用於多發性骨髓瘤的治療藥物¹⁰。

治療多發性骨髓瘤的單株抗體，包括：daratumumab、elotuzumab。由於治療多發性骨髓瘤的藥物使用原則為多種藥物合併使用，故搭配單株抗體的治療組合，分為三種：一、daratumumab/elotuzumab + lenalidomide + dexamethasone；二、daratumumab/elotuzumab + bortezomib + dexamethasone；三、daratumumab + pomalidomide + dexamethasone¹⁰。

柒、Daratumumab 之藥物簡介

2016年美國食品藥物管理署 (Food and Drug Administration; FDA) 與2017年台灣衛生福利部食品藥物管理署陸續核准 daratumumab (Darzalex)，用於：（一）與 bortezomib + melphalan + prednisone 併用，治療不適合接受自體幹細胞移植的新診斷多發性骨髓瘤病人；（二）與 lenalidomide + dexamethasone 或與 bortezomib + dexamethasone 併用，治療先前曾接受至少一種療法治療的多發性骨髓瘤病人；（三）做為單一治療用藥，治療先前曾接受治療 (包括一種蛋白酶體抑制劑與一種免疫調節劑) 且在最後一種療法之治療下出現疾病惡化現象的復發性或難治性多發性骨髓瘤病人^11,12。

一、藥物機轉

Daratumumab 是人類 IgG1κ 單株抗體，藉由結合 CD38 (CD38是一種細胞表面醣蛋白，會高度表現在多發性骨髓瘤細胞中，但在正常淋巴與骨髓細胞中則表現較低。)，透過多重作用，包括：（一）直接在 Fc 所媒介的交叉連結作用後，誘導細胞凋亡；（二）補體依賴性細胞毒性作用；（三）抗體依賴性細胞所媒介的細胞毒性作用；（四）抗體依賴性細胞的吞噬作用，最終抑制 CD38的腫瘤細胞生長，引發腫瘤細胞死亡^11,12。

二、藥物動力學

Daratumumab 清除率為171.4 mL/day (單用)，分布體積為4.7 L (單用)、4.4 L (併用)，半衰期為18天 (單用)、22-23天 (併用)¹²。

三、藥物用法與用量

（一）新診斷多發性骨髓瘤

Daratumumab 與 bortezomib、melphalan、prednisone 併用的建議劑量為16 mg/kg，第1至6週，每週施打一次，共6劑；第7至54週，每3週施打一次，共16劑；第55週開始至疾病惡化為止，每4週施打一次¹¹。

（二）復發性或難治性多發性骨髓瘤

Daratumumab 與 bortezomib、dexamethasone 併用的建議劑量為16 mg/kg，第1至9週，每週施打一次，共9劑；第10至24週，每3週施打一次，共5劑；第25週開始至疾病惡化為止，每4週施打一次¹¹。Daratumumab 與 lenalidomide、dexamethasone 併用或單用的建議劑量為16 mg/kg，第1至8週，每週施打一次，共8劑；第9至24週，每2週施打一次，共8劑；第25週開始至疾病惡化為止，每4週施打一次¹¹。肝、腎功能不佳者，daratumumab 並不需調整劑量^11,12。此外，daratumumab 應使用0.9 %氯化鈉注射液稀釋後靜脈輸注給藥，第一、二次輸注的初始速率為50 mL/hr，後續輸注的初始速率為100 mL/hr，最大輸注速率為200 mL/hr¹¹。所有病人應在每次輸注 daratumumab 前1至3小時，投予皮質類固醇、解熱劑、抗組織胺藥物，來降低發生輸注相關反應風險¹¹。

四、懷孕與哺乳

根據研究發現，IgG1單株抗體在懷孕第1至3個月會通過胎盤，故不建議 daratumumab 使用於懷孕婦女。但是當藥物使用的效益遠高於風險時，此藥才可用於懷孕婦女^11,12。如果病人在使用此藥期間懷孕，應告知病人胎兒可能面臨的風險¹¹。由於 IgG1單株抗體會分泌至乳汁，但是 IgG1單株抗體在腸胃道會被分解，不會被人體大量吸收^11,12。因此，哺乳婦女使用此藥，應考慮效益與風險，再決定是否停用此藥¹¹。

五、藥物交互作用

目前 daratumumab 並無顯著交互作用的研究報告¹²。

六、藥物副作用

Daratumumab 常見的副作用為淋巴球減少 (72%)、嗜中性白血球減少 (60%)、血小板減少 (48%)、輸注相關反應 (48%)、貧血 (45%)、疲倦 (39%)、噁心 (27%)、背痛 (23%)、咳嗽 (21%)、發燒 (3-21%)、上呼吸道感染 (20%)、周邊感覺神經病變 (20%)、周邊水腫 (19%)、肌肉痙攣 (18%)、鼻塞 (17%)、關節痛 (17%)、腹瀉 (16%)、呼吸困難 (15%)、肢體疼痛 (15%)、便祕 (15%)、食慾減退 (15%)、嘔吐 (14%)、頭痛 (12%)肺炎 (6-11%)、高血壓 (10%)、流行性感冒 (5%)、心房纖維顫動 (3%)、帶狀皰疹感染 (3%)^11,12。

捌、Daratumumab 用於多發性骨髓瘤之臨床試驗結果

根據2015年，一項phase 1-2、open-label、多國多中心之兩階段臨床試驗，受試者為至少接受過三線以上治療的復發性或難治性多發性骨髓瘤 (the relapsed/refractory MM, RRMM) 病人，共納入72位病人，分配至低劑量 daratumumab 8 mg/kg 與高劑量 daratumumab 16 mg/kg 兩組，追蹤24個月¹³。結果發現低劑量 daratumumab 8 mg/kg 與高劑量 daratumumab 16 mg/kg 兩組均能顯著增加病人整體療效反應率 (overall response rate, ORR)(10% [95% CI 6-15] vs 36% [95% CI 22-52])、癌症無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) 中位數 (2.4個月 [95% CI 1.4-3.5] vs 5.6個月[95% CI 4.2-8.1]) 與一年整體存活率 (77% [95% CI 52-90] vs 77% [95% CI 58-88])(表一)。此外，有65%(95% CI 28-86) 接受 daratumumab 16 mg/kg 治療的病人對治療呈現有反應，且一年後疾病並無惡化。在藥物安全性，兩組病人最常見的副作用為疲倦 (43% vs 40%)、過敏性鼻炎 (40% vs 24%)、發熱 (43% vs 17%)、腹瀉 (30% vs 14%)、上呼吸道感染 (27% vs 17%)、呼吸困難 (27% vs 14%)。

2016年，另一項關於多發性骨髓瘤之 phase 3、open-label、多國多中心之臨床試驗，共納入498位受試者為復發性或難治性多發性骨髓瘤病人，隨機分配至 daratumumab 16 mg/kg + bortezomib 1.3 mg/m² + dexamethasone 20 mg 與 bortezomib 1.3 mg/m² + dexamethasone 20 mg 兩組，追蹤329天¹⁴。結果顯示，兩組均能顯著增加病人整體療效反應率 (82.9% [95% CI 77.5-87.5] vs 63.2%[95% CI 56.7-69.4]; P < 0.001)、癌症無惡化存活期中位數 (not reached [95% CI 12.3 - not estimable] vs 7.2個月[95% CI 6.2-7.9]) 與一年癌症無惡化存活率 (60.7% [95% CI 51.2-69.0] vs 26.9%[95% CI 17.1-37.5])(表一)。此外，兩組的疾病進展風險比 (hazard ratio for disease progression) 為0.30 (95% CI 0.21-0.43; P < 0.001)，且一年後疾病無惡化率為65.4%(95% CI 56.1-74.8; P < 0.001) 與28.8%(95% CI 17.8-39.8)。在藥物安全性，兩組病人最常見的副作用為血小板減少 (58.8% vs 43.9%)、周邊感覺神經病變 (47.3% vs 37.6%)、腹瀉 (31.7% vs 22.4%)、貧血 (26.3% vs 31.2%)、上呼吸道感染 (24.7% vs 18.1%)、咳嗽 (23.9% vs 12.7%)、疲倦 (21.4% vs 24.5%)、便秘 (19.8% vs 15.6%)、呼吸困難 (18.5% vs 8.9%)、嗜中性球減少 (17.7% vs 9.3%)、失眠 (16.9% vs 14.8%)、周邊水腫 (16.5% vs 8.0%)、發熱 (15.6% vs 11.4%)、淋巴球減少 (13.2% vs 3.8%)、肺炎 (11.9% vs 11.8%)。

在2016年，一項 phase 3、open-label、多國多中心之隨機分派臨床試驗，收錄569位復發性或難治性多發性骨髓瘤病人，隨機分配至 daratumumab 16 mg/kg + lenalidomide 25 mg/day + dexamethasone 40 mg 與 lenalidomide 25 mg/day + dexamethasone 40 mg 兩組，追蹤385天¹⁵。結果顯示，兩組均能顯著增加病人整體療效反應率 (92.9% [95% CI 89.2-95.6] vs 76.4% [95% CI 71.0-81.3]; P < 0.001)、癌症無惡化存活期中位數 (not reached [95% CI not estimable] vs 18.4個月[95% CI 13.9 - not estimable])、一年癌症無惡化存活率 (83.2% [95% CI 78.3-87.2] vs 60.1% [95% CI 54.0-65.7]) 與一年整體存活率 (92.1% [95% CI 88.2-94.7] vs 86.8% [95% CI 82.2-90.3])(表一)。此外，追蹤13.5個月後，兩組疾病惡化率為18.5%與41.0% (hazard ratio 0.37; 95% CI 0.27-0.52; P < 0.001)。在藥物安全性，兩組病人最常見的副作用為嗜中性球減少 (59.4% vs 43.1%)、腹瀉 (42.8% vs 24.6%)、疲倦 (35.3% vs 27.8%)、上呼吸道感染 (31.8% vs 20.6%)、便秘 (29.3% vs 25.3%)、咳嗽 (29.0% vs 12.5%)、血小板減少 (26.9% vs 27.4%)、肌肉痙攣 (25.8% vs 18.5%)、鼻咽炎 (24.0% vs 15.3%)、噁心 (24.0% vs 14.2%)、發熱 (20.1% vs 11.0%)、失眠 (19.4% vs 19.6%)、呼吸困難 (18.4% vs 11.4%)、背痛 (17.7% vs 17.1%)、嘔吐 (16.6% vs 5.3%)、周邊水腫 (15.2% vs 13.2%)、肺炎 (14.1% vs 13.2%)。

表一 Daratumumab 用於多發性骨髓瘤之臨床試驗結果

綜合上述三個臨床試驗，發現高劑量 daratumumab 對於多發性骨髓瘤的整體療效反應率、癌症無惡化存活期均顯著優於低劑量 daratumumab，且副作用也較小。其次，單株抗體併用多種藥物的治療組合，包括：daratumumab + bortezomib + dexamethasone 或 daratumumab + lenalidomide + dexamethasone 的整體療效反應率、癌症無惡化存活率、一年後疾病無惡化率、整體存活率均顯著優於 bortezomib + dexamethasone 或 lenalidomide + dexamethasone，但副作用則明顯較大。

玖、結論

利用人類 IgG1κ 單株抗體，藉由結合 CD38，透過多重作用，抑制 CD38的腫瘤細胞生長，引發腫瘤細胞死亡，已成為多發性骨髓瘤治療新趨勢。根據這些臨床試驗結果，藉由 daratumumab 搭配多種藥物的治療組合，能顯著增加多發性骨髓瘤病人的整體療效反應率、癌症無惡化存活期與整體存活率。因此，daratumumab 不僅是多發性骨髓瘤治療發展的新希望，也帶給了多發性骨髓瘤病人一種治療新選擇。

Efficacy of Daratumumab in Patients with Multiple Myeloma

Chen-Pei Ho^1,2

Department of Pharmacy, Buddhist Tzu Chi General Hospital¹
Holistic Education Center, Tzu Chi University of Science and Technology²

Abstract

The combination therapy with monoclonal antibodies has become a crucial modality for multiple myeloma treatment. Daratumumab (Darzalex), an IgG1κ-monoclonal antibody, has exhibited many beneficial effects in therapy for multiple myeloma. It has significantly increased the response rate, progression-free survival and survival rate with better compared to those of chemotherapy, corticosteroid therapy, immunomodulating agents, proteasome inhibitors or histone deacetylase inhibitors in patients with multiple myeloma. Daratumumab, is a highly expected option for treating patients with multiple myeloma.

參考資料：

1. Becker N, de Sanjosé S, Nieters A, Maynadié M, Foretova L, Cocco PL, et al: Birth order, allergies and lymphoma risk: results of the European collaborative research project Epilymph. Leuk Res 2007;31:1365-1372.

2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424.

3. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent Results Cancer Res 2011;183:25-35.

4. Coleman EA, Senner JW, Edwards BK. Does multiple myeloma incidence vary by geographic area? J Ark Med Soc 2008;105(4):89-91.

5. Parkin M, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.

6. Galson DL, Silbermann R, Roodman GD. Mechanisms of multiple myeloma bone disease. Bonekey Rep 2012;1:135.

7. 廖珮斐、吳安然、李銘嘉．多發性骨髓瘤最新治療簡介．藥學雜誌2014；30 (3)：98-103。

8. 蕭樑材．非血液科醫師如何避免延遲多發性骨髓瘤的診斷．臺灣醫界2013；56 (5)：22-27。

9. Rajkumar SV. Evaluating response to treatment of multiple myeloma. UpToDate, Waltham, MA. [13 December 2018].

10. Kumar SK, Callander NS, Alsina M, Atanackovic D, Biermann JS, Castillo J, et al. NCCN guidelines® insights multiple myeloma, version 3.2018 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Canc Netw 2018;16(1):11-20.

11. Daratumumab仿單

12. UpToDate. Daratumumab: Drug information. UpToDate, Waltham, MA. [13 December 2018].

13. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, Nahi H, Gimsing P, Hansson M, et al. Targeting CD38 with Daratumumab monotherapy in multiple myeloma. NEJM 2015;373:1207-1219.

14. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for multiple myeloma. NEJM 2016;375:754-766.

15. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Miguel J, Bahlis NJ, Usmani SZ, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. NEJM 2016;375:1319-1331.

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