全新藥物改善子宮內膜異位症疼痛

員林基督教醫院藥劑課藥師 洪佩愉、張珮茹、童玟津

摘要

2018年美國 FDA 透過優先審評 (priority review) 程序批准了 elagolix (Orilissa™)，用於治療中度至重度子宮內膜異位症 (endometriosis) 疼痛的女性，這也是目前唯一「口服」促性腺激素釋放荷爾蒙拮抗劑 (gonadotropin-releasing hormone antagonist, GnRH antagonist)。子宮內膜異位症為常見婦科疾病之一。據估計，每10名育齡女性中就有1人患有這種疾病¹，其症狀可能非常輕微，也可能嚴重到使人身心衰弱。治療子宮內膜異位症相關的疼痛，通常可以使用口服避孕藥、非類固醇類消炎藥 (NSAIDs) 等藥物，這些藥物對某些女性有效，但很少有特別適用於子宮內膜異位症的藥物治療。在更多的病例中，患者需要接受手術 (例如：剖腹手術、腹腔鏡檢查或子宮切除術)，但手術無法為所有患者帶來治癒效果。Elagolix 面市可望成為子宮內膜異位症疼痛治療的新契機¹。

關鍵字：endometriosis、elagolix、Orilissa™、gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist

壹、疾病簡介

子宮內膜異位症為一種慢性疾病，而引起的表徵就是子宮腔內的黏膜組織生長在子宮腔以外的地方，最好發於骨盆腔，如：卵巢、輸卵管；也可能發生在腸、橫膈膜 (diaphragm)、胸腔 (pleural cavity) 等。臨床常見症狀有：痛經、性交困難、慢性疼痛和不孕等²。

引起子宮內膜異位症的成因複雜，目前有數種理論，例如月經逆流、子宮腔內膜組織透過血液或淋巴系統到達身體其他部位、自體免疫缺陷故無法清除子宮腔內膜組織、內分泌系統異常、基因等²。部分患者沒有臨床症狀，而有症狀的患者多數必須透過外科手術解除病灶。

美國生殖醫學會以外科手術的觀點，根據內膜異位病灶大小、沾黏程度及部位，將子宮內膜異位症分為4級：輕微 (minimal)、輕度 (mild)、中度 (moderate)、重度 (severe)。上述分級方式主要作為外科手術的紀錄標準，與疾病症狀的嚴重度並無相關性²。學會發布的治療指引建議：盡可能以內科治療為主軸，避免重複多次外科手術，依患者不同階段的需求，擬定長期治療計畫²。

子宮內膜異位症引起的疼痛影響患者身心健康甚鉅，藥物治療依疼痛嚴重度進行選擇3。輕至中度的疼痛，第一線藥物建議使用口服避孕藥加上 NSAIDs；如果患者準備懷孕，則使用 NSAIDs 單一藥物治療。因部份專家認為 COX-2 inhibitor 可能影響排卵，建議避免使用COX-2 inhibitor，如 celecoxib (Celebrex™)。使用藥物3-4個月左右評估療效，反應良好者，繼續進行藥物治療直至準備懷孕或停經；反應不佳者，更換不同配方的雌激素－黃體素複方避孕藥 (estrogen-progestin contraceptive)。不適合使用複方避孕藥者，可考慮使用口服黃體素或長效型黃體素針劑，如norethindrone、dienogest (Visanne™)、depot medroxyprogesterone acetate3。新一代黃體素 dienogest 經為期24週的臨床試驗分析，緩解骨盆腔疼痛效果與傳統藥物促性腺激素釋放荷爾蒙促效劑 (gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH agonist) Leuprolide™ 相當，但使用 dienogest 的病人雌激素低下的副作用比較輕微，骨密度 (bone mineral density，BMD) 未受到影響，也無熱潮紅的症狀^4,5。

複方避孕藥及單方黃體素會抑制促性腺激素 (gonadotropin) 分泌，減少內源性雌激素產生及子宮內膜生長，使內膜異位的病灶萎縮。但兩類藥物皆屬於荷爾蒙相似物，可能提高發生血栓的風險³。Dienogest (Visanne™) 的仿單明列使用禁忌包含：進行中的靜脈栓塞疾病、現有動脈及心血管疾病或心梗塞、腦中風、缺血性心臟病病史、糖尿病合併有血管問題⁶。

對第一線藥物治療反應不佳、復發或中重度的疼痛的患者，建議合併2種藥物：GnRH agonist 與荷爾蒙療法 (add-back hormonal therapy)。GnRH agonist 作用於下視丘 GnRH 受體，使用初期會刺激黃體生成素 (luteinizing hormone, LH) 和濾泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 分泌，使得雌激素與黃體素升高；但投藥數週後，由於體內下視丘–腦垂腺–性腺軸 (hypothalamic–pituitary–gonadal axis, HPG axis) 的調節機制，雌激素與黃體素受到負調控後濃度降低，使得內膜異位的病灶逐漸萎縮。合併2種藥物可減少 GnRH agonis 導致雌激素低下，而引起的副作用，如熱潮紅、陰道乾澀；並且可以避免骨質流失³。台灣地區常見 GnRH agonist 的藥物皆為針劑，如 goserelin (Zoladex™)、leuprolide (Leuplin™)、triptorelin (Decapeptyl™)。整合分析41個臨床試驗結果 (meta-analysis)，認為 GnRH agonist 緩解子宮內膜異位症疼痛的療效優於安慰劑，而與 danazol 相當³。

其他治療藥物如 danazol、gestrinone，其中 gestrinone 尚未在美國上市。兩者同屬雄性類固醇衍生物 (androgenic steroid)，作用機轉複雜，透過抑制下視丘分泌促性腺激素，並影響卵巢、子宮內膜組織，間接降低雌激素及黃體素濃度⁷，抑制病灶生長。多數患者無法忍受 danazol、gestrinone 引發雄性素過高的副作用，如痤瘡、肌肉痙攣 (muscle cramp)、水腫、體重增加、多毛症 (hirsutism)，再加上產生血栓的風險，同比加拿大婦產科醫生學會 (Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada, SOGC)，建議列為第二線用藥^3,8。

綜觀以上說明，至今尚未有研究顯示任一藥物有治療子宮內膜異位疼痛的優勢³，這些主流藥物各有優缺點，如複方避孕藥及單方黃體素價格相對便宜、但可能提高血栓風險；GnRH 僅有針劑，且長期使用可能使骨質流失。選擇藥物時應就患者需求，如藥物可近性、副作用、價錢等因素，量身訂作治療計畫³。當藥物治療皆無法控制病情，以往只能選擇外科手術，如剖腹手術或腹腔鏡手術³，而新藥 elagolix 的上市無疑為患者帶來希望與新選擇。

貳、新藥 elagolix 介紹

一、藥理作用

Elagolix 屬 GnRH antagonist，與腦下垂體 (pituitary gland) 中的促性腺釋放激素受體結合後，抑制促黃體生成素和濾泡刺激素分泌，最終降低血液中與卵巢性腺荷爾蒙 (ovarian sex hormone)及雌激素、黃體素的濃度⁹。

二、使用與注意事項

美國 FDA 核准 elagolix (Orilissa™) 2種劑量：150 mg 與200 mg 口服錠劑。建議劑量150 mg 每日一次，療程24個月；或200 mg 每日二次，療程12個月。中度肝功能障礙 (Child-Pugh Class B) 需調整為150 mg 每日一次，療程6個月⁹。

依臨床試驗統計，常見副作用 (> 5%)包含：熱潮紅、夜間盜汗、頭痛、噁心、失眠、閉經、焦慮、關節疼痛、情緒不穩。療程期間可能出現骨質密度 (BMD) 降低、肝功能指數上升 (ALT)、高血脂，而三種指標異常與劑量相關。骨質密度降低隨著療程拉長而惡化，停藥後可能無法完全恢復，因尚不清楚骨質密度降低對長期骨骼健康和未來骨折風險的影響，故療程最長為12個月⁹。

由於臨床試驗期間有一名受試者發生自殺行為，試驗期間觀察 elagolix 用藥組的憂鬱症狀和情緒不穩發生率比安慰劑組高；同比用藥前及期間需與使用者充分溝通並慎重告知，一旦發現憂鬱、焦慮或情緒症狀惡化，應速尋求身心科專家協助⁹。

Elagolix 禁用於重度肝功能障礙、孕婦、骨質疏鬆患者；用藥期間如確定懷孕，應立即停藥。藥物交互作用必須注意：禁止併用有機陰離子運輸多肽抑制劑 (organic anion transporting polypeptide 1B1 inhibitor, OATP 1B1)，如 cyclosporine、gemfibrozil。可能降低口服避孕藥效果，用藥期間及停藥後一週內應採取其他避孕方式⁹。

三、療效、安全性

兩個為期6個月的隨機雙盲的臨床試驗 EM-1和 EM-2，評估子宮內膜異位症中至重度疼痛的成年女性，比較 elagolix 用藥組與安慰劑組的差異。用藥組分為475例使用劑量150 mg、每日一次；477例使用200 mg、每日兩次；734例使用安慰劑。完成6個月治療並符合下階段受試標準者續分成兩組，進入 EM-3和 EM-4試驗6個月，治療時間共計12個月⁹。主要觀察經期疼痛和非經期疼痛的改善程度，以『疼痛量表 (endometriosis daily pain impact scale)』評估疼痛變化。若評分結果比起點基準 (baseline) 下降達一定分數，定義為治療反應良好。經期疼痛反應率經統計高、低劑量用藥組分別介於46-76%；安慰劑組反應率為20-23%。非經期疼痛治療後，高、低劑量用藥組反應率介於50-58%；安慰劑組36-37%。第三個月與六個月時，用藥組的疼痛量表分數明顯低於起點基準，且用藥組比安慰劑組得到更大幅度的改善⁹。

EM-1和 EM-2試驗報告的嚴重不良事件包括闌尾炎 (0.3%）、腹痛 （0.2%）、背痛 （0.2%）。在這些試驗中，用藥組因「嚴重」不良反應而停止治療者佔0.2%，低於安慰劑組0.5%⁹。高、低劑量用藥組與安慰劑組因不良反應而停止治療的受試者，比例分別為5.5%、9.6%、6.0%。停藥最常見的原因是熱潮紅、盜汗、噁心，不良反應的發生率與劑量成正相關。治療開始2個月內停藥主因為熱潮紅、盜汗、噁心。第二階段 EM-3和 EM-4試驗期間停藥主因為 BMD 指數降低；低劑量與高劑量組停藥比例分別為0.3%、3.6%⁹。

四、結語

子宮內膜異位症雖非惡性疾病，但不易治療且容易復發，藥物治療主要目標是緩解疼痛、減緩內膜組織增生速度。Elagolix 為10年來首獲美國 FDA 批准用於該適應症的口服療法，也是目前唯一口服 GnRH antagonist，成為子宮內膜異位症疼痛治療的新選擇。值得注意的是，elagolix 正在進行改善子宮肌瘤引起重度出血的臨床試驗，期待結果可為子宮肌瘤的藥物治療帶來好消息^10,11。

Elagolix Promising for Moderate to Severe Endometriosis-Associated Pain

Pei-yu Hung, Pei-Ju Chang, Wen-Jin Tung

Yuanlin Christian Hospital

Abstract

In 2018, the U.S. FDA approved elagolix (Orilissa™), which is the first and only oral therapy approved for the treatment of moderate to severe endometriosis pain in a decade. As a GnRH antagonist, elagolix results in dose-dependent suppression of luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH), and hence circulating sex hormone, leading to improvement of dysmenorrhea and nonmenstrual pelvic pain. It is estimated that one out of every 10 women of childbearing age suffers from endometriosis, which causes painful debilitation. Endometriosis-related pain can usually be relieved through the use of oral contraceptives, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), which are effective for some women, but few of them are indicated for endometriosis. In more cases, patients often require surgery (for example, laparotomy, laparoscopy, or hysterectomy), but surgery does not provide a cure for all patients. The launch of elagolix is expected to be a promising treatment option for endometriosis.

參考資料：

1. AbbVie Receives U.S. FDA Approval of ORILISSA™ (elagolix) for the Management of Moderate to Severe Pain Associated with Endometriosis, Available at:
https://news.abbvie.com/news/abbvie-receives-us-fda-approval-orilissa-elagolix-for-management-moderate-to-severe-pain-associated-with-endometriosis.htm?view_id=1338

2. Robert S Schenken, Robert L Barbieri, Kristen Eckler, et al: Endometriosis: Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on Oct 08, 2018.)

3. Robert S Schenken, Robert L Barbieri, Kristen Eckler, et al: Endometriosis: Treatment of pelvic pain. Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on Feb 28, 2019.)

4. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger Cet, et al: Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Aug; 151(2):193-8.

5. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al: Reduced pelvic pain in women with endometriosis: Efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2012 Jan; 285(1):167-73.

6. dienogest(VisanneTM)中文仿單, Available at: https://www.fda.gov.tw/MLMS/H0001D3.aspx?LicId=52027029

7. Elizabeth A Stewart, Robert L Barbieri, Kristen Eckler, et al: Overview of treatment of uterine leiomyomas (fibroids). Post TW, ed. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. http://www.uptodate.com (Accessed on Mar 20, 2019.)

8. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, et al: ESHRE guideline: Management of women with endometriosis. Human Reprod. 2014 Mar; 29(3): 400-12.

9. Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products, Available at:
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=210450

10. Efficacy and Safety of Elagolix in Combination With Estradiol/Norethindrone Acetate for the Management of Heavy Menstrual Bleeding Associated With Uterine Fibroids in Premenopausal Women (Replicate Study) , Available at:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02691494

11. AbbVie Presents Positive Phase 3 Data Demonstrating Investigational Elagolix Reduces Heavy Menstrual Bleeding in Women with Uterine Fibroids at 2018 AAGL Global Congress, Available at:https://news.abbvie.com/news/press-releases/therapeutic-area/womens-health/abbvie-presents-positive-phase-3-data-demonstrating-investigational-elagolix-reduces-heavy-menstrual-bleeding-in-women-with-uterine-fibroids-at-2018-aagl-global-congress.htm

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