Statin導致認知功能受損之案例報告

長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院藥劑部藥師 林雅恩、戴慶玲

摘要

Statin 類藥物，在降低重大心血管事件的發生率以及死亡率有重要角色。然而，使用 statins 安全性是不容忽視的議題，近年的病例研究報導了 statins 引起神經及精神方面的藥物不良反應，包括認知障礙、記憶受損、混亂、失眠、憂鬱等，這些案例通常為非嚴重，且常在停藥後可恢復正常。雖然當今的醫學證據並未建議將「認知功能」作為是否使用 statins 的考量，衛福部仍於2013年公告：「Statin 類藥物應於仿單加註對發生可逆性認知障礙的警語，提醒民眾使用這類藥物與認知功能障礙 (如：記憶力減退、記憶障礙、認知混亂等) 可能有關。我們報告一例疑似使用 pitavastatin 後發生認知功能受損及產生自殺意念，而在停藥後顯著緩解的案例。藉以提醒醫療團隊：在 statin 類藥物治療期間應對情緒和認知狀況的變化持謹慎態度，對於少見嚴重的情緒改變 (例如:惡化憂鬱症狀、出現自殺傾向等) 更不應被忽略。若懷疑為 statins 所導致，可停用藥物，進行臨床觀察1-3個月直到認知症狀恢復。

關鍵字：Statin、神經精神副作用、認知功能受損、Neuropsychiatric adverse effects、Cognitive impairment

壹、前言

上市30年的 statin 類藥物 (HMG-CoA reductase inhibitor, 以下簡稱 statins)，具有降低血中總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 的優越效果，近年研究在降低重大心血管事件 (major vascular events) 的發生率以及死亡率，不論作為次級預防或初級預防皆為重要角色。除了已知 LDL-C 下降幅度越大，減少的心血管事件越多，若病人發生心血管疾病的風險越高，從 statins 得到好處的證據越充分1。然而，使用 statins 的安全性是不容忽視的議題。近年來的病例研究中報導了神經及精神方面的藥物不良反應，包括認知障礙、記憶受損、混亂、失眠、憂鬱等，這些案例通常為非嚴重，且通常在停藥後可恢復^2-7。

貳、機轉

目前已有多種假說提出 statins 如何影響中樞神經系統。由於膽固醇是組成細胞膜的主要成分，在維持細胞膜功能運作上扮演重要的角色，抑制膽固醇的合成將導致神經細胞的結構或功能受損。一些已知的機轉簡述如下，例如：細胞膜上的脂筏 (lipid rafts，為膜上的雙層脂質與蛋白共同合成的區域) 被認為與細胞信號傳導通路的激活有關，脂筏中即含有豐富的膽固醇及神經鞘脂類，及許多細胞受體蛋白，而有助於將細胞外的訊息傳遞到細胞內。脂筏對於正常突觸的密度和形態也有其重要性，一旦減少膽固醇合成，也造成突觸缺損，進而破壞細胞傳導⁸。

此外，statins 在抑制內生性膽固醇的同時，也抑制了輔酶 Q10 (Coenzyme Q10, CoQ10) 的合成，CoQ10在粒線體內參與能量的製造過程，在需要高能量的組織如: 心臟、腎臟、肌肉組織與大腦，是參與粒線體膜電子傳遞及氧化磷酸化步驟的重要介質，少了 CoQ10，將無法供給細胞能量，與提供抗氧化保護作用，進而造成組織的損傷。研究也顯示，CoQ10的消耗與肌肉病變、橫紋肌溶解症、及心肌病變是相關的，更遑論在大腦中含有最多粒線體、消耗最多能量以提供記憶、學習以及訊息傳遞所必須⁹。

而 statins 與憂鬱症的關係，可能源於膽固醇耗竭，使大腦缺乏重要荷爾蒙的調控，其中也影響負責控制情緒和行為的神經傳導物質血清素 (serotonin) 受體的功能，導致焦慮和憂鬱的發生。尤其是對於已經合併憂鬱症狀或血清膽固醇濃度低的患者¹⁰。

參、病例報告

我們報告一例疑似使用 pitavastatin 後發生認知功能受損及產生自殺意念，而在停藥後顯著緩解的案例。H先生是一位被診斷為低落性情感疾患 (dysthymic disorder) 及失眠的52歲男性，曾在外院及本院精神科就診，對精神藥物治療具有良好的反應與耐受性 (使用藥物為duloxetine 60 mg/hs, clonazepam 4 mg/hs)，依據病歷記載，情緒症狀在穩定控制中。H先生曾因單側肢體疼痛與麻痺等問題在神經內科做過相關檢查，腦電圖與腦部核磁共振除顯示稍有退化外並無異常發現。此外，因血脂異常，自2015/04/08起在本院神經內科開始使用 pitavastatin 2 mg/day。一個月後(2015/05/06)於精神科的定期回診時向醫師抱怨他的憂鬱症狀復發約已兩週，甚至產生強烈的自殺傾向，此外，健忘愈趨嚴重。依病歷所述，病人的服藥配合度良好，且陳述近期內並無發生影響病情之事件，醫師遂安排測驗魏氏記憶力量表 (WMS-III)(註1)及漢氏憂鬱量表 (HAM-D-17)(註2)，於2015/05/18執行的結果發現，其認知功能及憂鬱症狀皆顯示惡化。由於病人主觀查覺這些症狀是在服用降血脂藥物後逐漸發生，當日便自行停藥，約10天後(2015/05/27)，在回診精神科時向醫師表示情緒症狀因停藥而改善許多，醫師再一次安排相同測驗 (於2015/06/29執行，約在病人停藥40天後)，發現魏氏記憶力量表結果有顯著改善，而漢氏憂鬱量表分數也從22分降至10分，顯示憂鬱症狀減輕50%以上，病人也自述已無自殺意念。Naranjo scale 評估不良反應與藥物相關性為4分(表一~三)。

表一 生化檢驗報告

表二 病人用藥及事件記錄

表三 不良反應與藥物相關性之評估 (Naranjo Algorithm)

註1：魏氏記憶力量表(WMS-III)：做為個人記憶力衡鑑之用，利於診斷記憶功能損傷和退化情況，提供臨床、神經心理、及復健評估時之參考

註2：漢氏憂鬱量表(HAM-D-17)：(Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D)，憂鬱症研究中使用最廣泛的評量工具。最常使用的是17題版

肆、文獻回顧與討論

雖然大多數的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 顯示 statins 所導致的認知功能改變與安慰劑相較，並無顯著差異⁴，亦有少數影響認知功能的案例本身即患有情緒障礙，但美國食品藥物管理局 (FDA) 在不斷累積獲報的認知障礙不良反應通報事件後，即使發現副作用在停藥後多數為可逆，仍在 2012年要求廠商必須在 statin 類藥物的仿單上加註副作用警語，提醒民眾 statins 可能對認知功能造成影響¹¹。

來自幾個大型流行病學的研究並未證實認知功能障礙與使用 statins 之間存在強力的關聯，有些報告顯示增加風險 (simvastatin)⁵，另一些則沒有發現相關性 (pravastatin, lovastatin)⁵。但在不同的回溯性研究中，幾乎目前臨床上使用的 statins (包括 simvastatin, atorvastatin , pravastatin, rosuvastatin) 皆被報告過認知功能障礙⁵。這些案例報告多為觀察性研究，且納入認知功能基準上有差異的族群，缺乏有力證據來區分究竟是與 statins 相關或疾病本身的認知障礙⁵。

2016年的一篇病例系列報告了12位 statins 使用者發生情緒及行為改變，症狀包括：焦慮、易怒，憂鬱，暴力想法，攻擊行為，自殺意念，自殺未遂⁶。這些副作用影響了個案的生活及職業功能，婚姻，並自身及他人的安全。多數案例在停用藥物後緩解，有些嘗試再用後症狀仍重新出現。以 Naranjo scale 分析其相關性，其中4例是極有可能 (5-8分)：其中使用 atorvastatin(10-40 mg) 2例，simvastatin (10 mg) 1例，rosuvastatin (劑量不明) 1例；另有4例是確定 (≧ 9分)：其中使用 atorvastatin (20 mg)1例；同時用過 atorvastatin (20 mg) 與 simvastatin (20 mg) 1例；同時用過 lovastatin、rosuvastatin、atorvastatin、simvastatin (皆劑量不明) 1例；同時用過 simvastatin( 20 mg) 與 atorvastatin (10 mg) 1例⁶。

一份回顧了15個隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) RCT 的研究顯示:多數使用 statins 與安慰劑之間的認知量表並無顯著差異，但也有研究發現 simvastatin 與認知障礙似乎有相關。推測是因其親脂性高，能更有利於穿過血腦屏障和細胞膜有關¹²，simvastatin、atorvastatin 及本案例使用的 pitavastatin，皆為親脂性statins，推測誘發認知障礙的原因相似。此外，pitavastatin因不經過CYP 3A4代謝，可減少藥物交互作用發生率，較適合服用多種藥物的病人使用，同時也具有優異的降血脂強度，2 mg 即能降低 LDL-C 達42.6%(依據財團法人醫藥品查驗中心公告之醫藥科技評估報告)，然而越強力抑制 HMG-CoA 還原酶，也間接影響到下游產物，這些產物在記憶編碼 (memory encoding) 中具有重要功能。此外，已知憂鬱症與其造成認知缺陷的機轉，是與在大腦特定區域的神經元迴路失調及萎縮有關 (海馬迴、杏仁核前額葉容量萎縮、大腦皮質與邊緣系統中神經突觸的數目、以及突觸信號蛋白皆有減少的趨勢)¹³，再加上前述 statins 影響大腦血清素之調控，將更惡化記憶與認知功能的缺損，這或許可解釋:為何本身有憂鬱症的患者對 statins 的認知障礙副作用更為敏感。

研究也發現，statins 相關認知障礙的發生中位數時間為41天(range 4-420天)，停藥後恢復的中位數時間為14天 (range 1-180天)，中位年齡為53歲 (range 40-70歲)⁴。與本案例的條件(52歲，發生時間約2週，停藥後10天緩解) 都相當接近。

國內亦有探討 statins 與認知功能障礙、失智症及阿茲海默症發生之相關性研究，分析2001-2010年健保資料庫發現：statins使用者發生認知相關疾病的風險，為未使用者的1.37倍。其中，年齡與發生認知相關疾病達顯著差異¹⁴ 。

且不論本案例病人的血脂異常 (HDL-C 20 mg/dL , Triglyceride 275 mg/dL) 選擇 statins 是否合理，statins 減少心血管疾病的好處，與發生心血管疾病的風險有關。若以2013年 ACC/AHA (美國心臟學會) 心血管事件風險評估公式計算 (註3, 圖一)，本案例病人的10年風險為8.6%(屬風險在7.5%-10%者，使用相關治療藥物的建議等級為C)。儘管建議等級不強，醫師仍可在風險評估後，透過「醫病共享決策」來與病人討論是否給予 statins 治療。

圖一 病人依 Heart Risk Calculator 計算之十年風險

此案例是本院近年第一例被通報的認知障礙病例，除了病人主觀的陳述外，認知功能測驗及憂鬱量表的前後差異對照，也提供了評估藥物副作用客觀的證據。

註3：2013 AHA/ACC心血管風險評估公式
2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk (http://my.americanheart.org/cvriskcalculator)

伍、結論

回顧文獻，不同的statins (尤其是親脂性高者) 皆有報告出現失憶、憂鬱、情緒波動大 (敏感易怒、緊張、易受挑釁...) 等副作用，多數案例原來都是溫和的人格特質⁷。Pitavastatin 仿單中亦註明可能有認知障礙副作用。雖然當今的醫學證據並未建議將「認知功能」做為是否使用 statins 的考量，美國的預防服務工作小組 (US Preventive Services Task Force) 也在2016年的「Statins 做為成人心血管疾病初級預防的建議聲明」中提及：未發現 statins 會降低認知功能的證據¹。

然而過去的觀察性研究發現，statins的神經精神副作用確實是被低估的，許多非特異性症狀，以及較高風險的病人 (例如有精神疾病診斷)，都被排除在隨機分派研究之外。衛生福利部食品藥物管理署彙集國內外相關資料及臨床文獻報告進行評估後，仍於2013年10月公告：「Statin 類藥物應於仿單加註對發生可逆性認知障礙的警語，提醒民眾使用這類藥物與認知功能障礙 (如：記憶力減退、健忘、記憶障礙、認知混亂等) 可能有關。而該等認知功能問題通常是不嚴重的，且於停藥後可恢復，其症狀發生及緩解時間不定 (症狀發生可為1天至數年，症狀緩解時間中位數為3週)」¹⁵。

本案例也提醒醫療團隊：在 statins 治療期間應對情緒和認知狀況的變化持謹慎態度，對於少見嚴重的情緒改變(例如惡化憂鬱症狀、出現自殺傾向等) 更不應被臨床醫師所忽略。若無及時發現與處置，病人因這些副作用所受的傷害，可能高過其對心血管的保護作用。若懷疑使用 statins 後發生認知障礙，可停用藥物，然後進行臨床觀察1-3個月直到認知症狀恢復。

Statin Induced Cognitive Impairment: A Case Report

Ya-En Lin, Ching-Ling Tai

Department of Pharmacy, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

Statins reduce atherosclerotic events and cardiovascular mortality, however, psychiatric adverse drug reactions including irritability/aggression, anxiety or depressed mood, and possibly suicide attempt (which might be reversible) have been reported with statins use. We reviewed its potential mechanisms and present a case report in this article. A 52-year-old male patient with dysthymic disorder developed cognition impairment and suicide ideation after receiving pitavastatin 2mg per day for one month. Such unwanted symptoms relieved after his self-discontinued pitavastatin. Besides, the Naranjo ADR Probability Scale was 4(possible ADR).

Since statins have been prescribed for hyperlipidemia, this case report highlights the importance of regular mood and cognition monitoring after initiation and discontinuance of statins medication, especially among psychiatric patients.

參考資料：

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15. TFDA公告statin類藥品再評估結果相關事宜 (2013-10-11) Available at: https://www.fda.gov.tw/TC/newsContent.aspx?id=10323&chk=698c0365-9618-42aa-9391-e9dad071ffa4&param=pn

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