破傷風藥物治療之文獻回顧

奇美醫療財團法人柳營奇美醫院藥劑部藥師 鄭伊伶、鄭淨黛、陳憲煜

摘要

破傷風是一種神經系統疾病，其特徵是肌肉痙攣，由破傷風桿菌 (Clostridium tetani) 產生的毒素所引起。這種疾病最常見於未接種疫苗者或免疫功能低下的高齡者。目前在有效的疫苗接種計劃下，破傷風病例已屬罕見，因此，若未在臨床特徵變得明顯之前及時診斷和正確治療，嚴重破傷風案例是會致命的。破傷風治療目標包括：中和未結合的毒素、傷口護理或清創與控制肌肉痙攣和自主神經的不穩定性及支持性療法。本文將針對破傷風症狀的藥物治療，回顧目前的文獻並加以探討。

關鍵字：破傷風、破傷風毒素、tetanus、Clostridium tetani

壹、前言

破傷風是一種神經系統疾病，是由厭氧性破傷風桿菌 (Clostridium tetani) 所引起的感染症¹。且由於疫苗接種計劃周全，全球發病率逐漸減少，但在許多發展中國家，仍然是需要被關注的議題。典型破傷風剛開始的表現包括痙攣、下巴肌肉收緊、牙關緊閉、然後蔓延至手臂，接下來的一至二日內，進展到全身肌肉強直、僵硬、反射痙攣、角弓反張和吞嚥困難等。即使是微小的感官刺激，也會造成長時間的痙攣，其他症狀包含自主神經失調，如血壓波動、心律失常、發燒和出汗等。病程嚴重甚至會有如窒息、肺炎、橫紋肌溶解症及肺部栓塞等高死亡率的併發症產生。

接種疫苗和良好的傷口護理，對於預防破傷風的感染是重要的。適時接種疫苗降低了破傷風的發病率，然而，對於破傷風的治療，卻缺少證據支持，過去的30年中，只有少數隨機試驗。目前藥物治療的目標包括：中和毒素、傷口清創、控制肌肉痙攣及管理自主神經功能的穩定性。本文將以實證為基礎，評論目前破傷風的藥物治療。

貳、治療原則

一、停止破傷風毒素的產生，提供適當的傷口護理或清創

在破傷風的治療中，抗生素或許不是主要的角色，但治療時仍會使用，抗生素可以防止傷口部位的破傷風桿菌產生局部增殖，但無法根除破傷風桿菌，應進行傷口清創來根除孢子和壞死組織。常規使用的抗生素包括 penicillin G、metronidazole 與 doxycycline。一般破傷風治療的首選為 metronidazole，每6-8小時靜脈注射500毫克，或選用 penicillin G 每4-6小時給與2-4百萬單位，建議使用7到10天。在一項前瞻性、開放性與非隨機的臨床試驗中，比較 penicillin 和 metronidazole 治療破傷風的療效，文獻顯示，使用 metronidazole 患者的死亡率顯著降低 (7% v.s. 24%)²。然而，在隨後的研究中，使用 penicillin 和 metronidazole 治療的患者死亡率並沒有差異³。另一項隨機對照試驗中，評估三種不同抗生素治療後的結果，在161例破傷風患者，分別給予肌肉注射 benzathine penicillin (n = 56) 靜脈注射 benzyl penicillin (n = 50) 以及口服 metronidazole (n = 55) 治療，結果顯示在住院時間、需要呼吸器輔助與神經肌肉阻斷劑使用上並沒有差異⁴。

二、中和未結合的毒素

由於破傷風毒素不可逆的結合於組織，故需在毒素進入神經系統前中和毒素，且只有未結合的毒素才可被中和。標準治療是使用被動免疫來中和未結合的毒素。在美國，人類破傷風免疫球蛋白 (Human Tetanus Immune Globulin, HTIG) 是首選的治療方式。一旦懷疑破傷風的案例，應立即給予肌肉注射3000至6000 IU，部分劑量可以注射滲入傷口周圍，而且 HTIG 施打部位應該與破傷風類毒素注射部位分開。

研究報告多探討鞘內注射免疫球蛋白相較於傳統的肌內注射是否會有額外的好處。根據巴西一項隨機試驗，122名破傷風患者隨機分配到鞘內注射 HTIG 1000 IU 加上3000 IU 肌肉注射 (n = 58) 和單獨肌內注射3000 IU (n = 62)，鞘內治療患者的痙攣持續時間與住院時間縮短，呼吸器需求下降，而死亡率沒有顯著的影響⁵。另一項非隨機對照試驗，比較64名破傷風新生兒進行鞘內注射 HTIG 250 IU 合併標準治療與單獨標準治療，包含肌肉注射馬抗毒素 (equine antitoxin)、鎮靜劑使用、靜脈注射 benzyl penicillin 以及護理照護，結果顯示鞘內注射 HTIG 合併標準治療組別，其死亡率顯著降低 (3.1%v.s.25%, p = 0.026)，平均住院時間 (10 v.s.3.2 days, p < 0.001)，但沒有神經系統或局部不良事件與鞘內給藥有關⁶。雖然上述研究大都支持鞘內注射 HTIG，但其好處的證據不具體，許多偏差因素影響了結果，而非鞘內給予免疫球蛋白本身造成的。故若選擇鞘內給予免疫球蛋白時，必須考慮可逆性截癱的不良反應事件，雖然罕見但曾被報導過¹。

由於在破傷風疾病治癒後並不會誘導免疫力，因此，建議破傷風患者應主動接種疫苗，破傷風和白喉類毒素總共有三劑，接種間隔至少兩週，應該在確診後立即施打。完成基礎接種後，每隔10年應給予追加1劑破傷風類毒素，或破傷風、減量白喉混合疫苗 (tetanus toxoid, reduced diphtheria toxoid, Td)。

參、控制肌肉痙攣

全身廣泛性的肌肉痙攣會危及生命，甚至導致呼吸衰竭，因此，控制病房內的光線或噪音是照護破傷風患者的一部分。常用於預防痙攣的藥物有鎮靜劑和神經肌肉阻斷劑，鎮靜劑如 Benzodiazepines 類的 midazolam 及 diazepam，神經肌肉阻斷劑則有 pipecuronium、 vecuronium 及 pancuronium。

一、Benzodiazepines

Benzodiazepines 類藥物可有效控制與破傷風有關的僵硬和痙攣，另外也具有鎮靜、抗焦慮及抗痙攣的作用。Diazepam 為最常被使用的藥物之一。但破傷風患者經常對benzodiazepines 類藥物產生耐受性。一篇 Cochrane 系統性的回顧評論，共有134名兒童被分配到三個治療組，包括A組：diazepam，B組：phenobarbitonec 合併 chlorpromazine，C組：phenobarbitone 加 chlorpromazine 合併 diazepam。研究結果顯示，在死亡率方面，A組相較於B組有較高的存活率 (RR:0.36, 95% CI:0.15 to 0.86, Risk Difference:-0.22, 95% CI:-0.38 ~ -0.06)⁷，但因為樣本數小及缺乏藥物安全的數據，所以無明確的結論來支持目前的臨床實踐。Midazolam 相對於 diazepam，是較短效的 Benzodiazepines，理論上應比 diazepam 好，但證據多是案例報告¹，沒有針對 midazolam 和 diazepam 直接比較的文獻，lorazepam 也是一樣的限制。

儘管缺乏證據，benzodiazepines 仍是破傷風的主要治療方案之一，劑量根據臨床患者的反應進行調整，在嚴重的情況下，可能需要大劑量，不過在這些較高劑量下，通氣支持是不可少的。當使用較高劑量的 diazepam 靜脈注射時，因含有丙二醇，可能會有乳酸酸中毒的情形發生⁸，而這些異常，常伴有急性腎損傷，甚至進展為多系統器官衰竭。故若需要高劑量的 diazepam 藥物時，可以靜脈連續輸注；對於可以腸內途徑吸收藥物的患者，diazepam 可以通過餵食管腸內給藥。由於這些藥物可能需要長時間 (通常為數週) 使用，因此應逐漸減量以避免戒斷反應。

二、Neuromuscular blocking agents

當鎮靜劑不能適用時，可使用神經肌肉阻斷劑取代，傳統上使用的是長效 pancuronium，但由於它有抗迷走神經及兒茶酚胺釋放作用，可能會使自主神經不穩定性而惡化。Vecuronium 亦可以使用，且相較於 pancuronium 較不會引起自主神經副作用，但由於它是短效的，必須以持續輸注的方式給予，以提供足夠的效果。使用此類藥物需要常規監測，並於中斷藥物後，評估病人長期麻痺和全身肌肉癱瘓程度。

Baclofen 是一種 GABA-B 受體作用劑。理想的途徑是鞘內注射可以消除痙攣，但因為口服 baclofen 被認為在血腦障壁穿透滲透性差，因此在破傷風中無效⁹。在一個回顧性的研究中，給予 baclofen 鞘內注射40-200 ug/hrs，持續輸注20 ug/hrs 治療至少三週，22例三級破傷風患者中，有21例患者可以有效獲得控制痙攣和僵硬狀況¹⁰。另外許多病例報告探討 baclofen 的療效，baclofen 劑量輸注範圍每日從500到2000 ug，在這些劑量下，觀察到有呼吸抑制及不穩定的血流動力學，因此，根據目前的證據，鞘內注射 baclofen 不建議作為標準的治療。

肆、管理自主神經功能失調

一、Magnesium sulfate (硫酸鎂)

雖有幾種藥物可阻斷腎上腺素的作用來抑制自主神經過度活動，但只有硫酸鎂用於破傷風的隨機臨床試驗做為控制痙攣的輔助治療，其生理功能可以減少細胞內鈣離子濃度，引起血管舒張、突觸前神經肌肉阻斷和預防兒茶酚胺釋放¹¹。

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，256名嚴重的破傷風越南患者，患者被隨機分配到硫酸鎂 (n = 97) 或安慰劑 (n = 98)，分別給予硫酸鎂 (負載劑量40 mg/kg 輸注30分鐘，之後以大於45公斤連續輸注2 g/hr 或 ≤ 45 kg 連續輸注1.5 g/hr) 與安慰劑劑 (5% glucose)輸注治療7天，結果發現接受硫酸鎂治療的患者顯著降低了需要其他藥物控制肌肉痙攣的需求，且比安慰劑組患者需要 verapamil 治療心律不整的可能性要低4.7倍 (1.4-15.9)，但在是否需呼吸器的使用上並沒有差異 (OR:0.71, 95%CI:0.36 ~ 1.40, p = 0.324)，兩組的生存率也大致相同¹²。

另一篇2012年的統合分析中，統合3個隨機對照試驗，比較硫酸鎂與安慰劑或diazepam，結果顯示使用硫酸鎂並沒有減少死亡率，與安慰劑比較 (RR:0.80, 95% CI:0.41 ~ 1.58, p = 0.53)、與 diazepam 比較 (RR:1.11, 95% CI:0.70 ~.75, p = 0.65)。因此篇文獻為個別試驗，受限於方法學差異，作者結論是需要更多的對照試驗來評估硫酸鎂是否能減少自主神經的不穩定、痙攣症狀及 ICU 住院天數的影響¹³。

整體來說，從現有證據可以假設硫酸鎂在控制肌肉痙攣和減少自主神經不穩定方面確實具有治療益處，但沒有足夠證據證明可以減少對呼吸器的需求及死亡率，且硫酸鎂不論在劑量上調整或濃度的監測仍需視患者的臨床狀況而定，但能確定的是在使用呼吸器的前提下，輸注硫酸鎂是較安全的作法。

二、控制自主神經失調的其他藥物

最早使用在破傷風所引起的自主神經活動過度的藥物是 labetolol，數個案例報告顯示 labetolol 經由降低心跳速率與血壓，能控制破傷風引起的自主神經的活躍¹⁴。另外，給予靜脈注射 morphine 也是另一種選擇，通常用於控制自主神經功能障礙以及誘導鎮靜。其他如靜脈注射 clonidine，研究顯示對於27例嚴重破傷風伴隨自主神經不穩定的患者，是可有效控制控制自主神經功能，並穩定血壓¹⁵。

伍、結論

目前 benzodiazepines 是控制肌肉痙攣的標準療法，一方面缺乏其他選擇上的優勢，另外一方面是因為倫理問題，研究設計很難以評估其療效；靜脈注射硫酸鎂可減少肌肉痙攣和自主神經功能障礙，但它可能不適合作為緩解嚴重破傷風痙攣的唯一療法，且文獻證實對死亡率沒有益處；鞘內注射 baclofen 可以有效控制破傷風嚴重的痙攣，減少氧氣需求，但價格昂貴且易併發中樞系統感染的風險而受到使用上的限制；鞘內注射免疫球蛋白或馬抗毒素血清比標準的肌內注射更有利於破傷風的治療，雖還是有爭議，但大多數研究都贊成鞘內給藥，臨床上仍由醫師決定，值得注意的是，若選擇鞘內給予免疫球蛋白時，也必須考慮到可逆性截癱的不良事件，雖然罕見但曾被報導過；在破傷風治療上，抗生素療效的證據基礎是有限的，但臨床上專家仍建議使用。

Pharmacotherapy of Tetanus: Review of literature

I-Ling Cheng, Hsien-Yu Chen

Department of Pharmacy, Chi Mei Medical Center, Liouying

Abstract

Tetanus is a nervous system disorder characterized by muscle spasms and it is caused by toxins produced by the Clostridium tetani. The disease most commonly occurs in those who are not vaccinated or in the elderly with impaired immunity. Currently, tetanus is extremely rare in resource-rich settings due to an effective vaccination program. Therefore, severe tetanus can be fatal without timely diagnosis and appropriate treatment. The management of tetanus includes neutralization of the unbound toxin, wound care or debridement, control of muscle spasms and autonomic instability and supportive care. This review aims to discuss the current evidence on the pharmacological management of tetanus.

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