酒糟分類、病生理及治療更新
 

臺北醫學大學附設醫院皮膚科醫師 張華景
美迦藥局藥師 郭廷濠

摘要

酒糟為常見的慢性發炎皮膚疾病，主要表現可能有患者臉部中央區域之潮紅、紅斑、膿皰或血管擴張，造成病人生活品質下降。臨床分類系統於2017年更新，主要依據酒糟的數種表現型來診斷，以更全面的方式去評估酒糟臨床情況。雖酒糟確切致病機轉仍未明確，但新研究發現刺激因子 (如毛囊蠕形蟎蟲)、免疫機制 (如 LL-37的生成)、神經血管機制 (如瞬態受器電位通道) 及發炎性共病等是重要的病生理學因子。目前藥物治療上以外用劑型為優先，輔以系統性藥物或物理性治療，需同時合併日常衛教及皮膚照護，方能為酒糟病人提供最適切之治療方針。

關鍵字：酒糟、蠕形蟎蟲、LL-37、ivermectin、四環黴素

壹、前言

臨床上造成臉部泛紅的原因有許多，酒糟 (rosacea) 便是其一，其為一常見慢性發炎皮膚疾病，主要發生於臉部中央區，面容上改變會影響病人的社交造成生活品質降低。酒糟盛行率約1%至22%間，可發生於任何年齡，但多發生於30至50歲間，好發於女性，尤以膚色淺的人種居多¹。除了皮膚上的表現，酒糟已被發現與許多非皮膚表現之共病有關聯，被推測和酒糟患者之免疫失調所誘發的發炎反應有關²。過去已有許多藥物被應用於酒糟，但因病生理複雜性及臨床表現多樣性療效大多不顯著，而近來有更多新藥物被應用在酒糟治療，本文著重在皮膚表現為主的酒糟之最新進展。

貳、酒糟臨床表現與型態

於2002年國際酒糟協會專家委員會提出酒糟分類系統，根據臨床特徵將酒糟分成四種主要型別：紅斑血管擴張性 (erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹膿皰型 (papulopustular rosacea)、鼻瘤型 (phymatous rosacea)、眼睛型 (ocular rosacea)，也是目前臨床上較通用的分類方式³。

此分類雖成功描述各態樣，但缺點為忽略超過一種臨床型別同時發生及型別間進程變化之可能性，亦可能限制潛在徵兆與症狀全面考量及混淆評估。國際酒糟協會於2017年提出更新，主要根據表現型而來，即由基因或環境影響所致之可觀察特徵，在病人的判斷上能更為一致，使用新分類系統確診酒糟需要至少一種診斷表現型或兩種(含)以上主要表現型⁴。

一、2017年酒糟分類系統

（一）診斷表現型⁴

1.臉部中心固定性紅斑 (可能週期性加劇)：

臉部皮膚持續性紅斑為酒糟最常見徵兆，膚色較白者易觀察到，同時可伴隨有臉部潮紅症狀，膚色較黑之患者則可能以丘疹及膿疱為最易察覺之徵兆。

2.鼻瘤性變化：

有毛孔粗大、皮膚增厚或纖維化、腺體增生及球形外觀的鼻子等，其中鼻瘤為最常見形式，其他部位增生亦可能發生。

（二）主要表現型⁴

通常與一項以上之診斷表現型並存，倘若不具診斷表現型，但具兩項以上主要表現型特徵者，亦可考慮為酒糟：

1.丘疹及膿疱：

圓頂狀紅色丘疹，無論膿疱有無，典型好發於臉部中央，結節亦可能發生，此外若有粉刺表現則可能被視為與酒糟無關之一般痤瘡。

2.臉部潮紅：

頻繁與持續性臉部潮紅為常見特徵，不同於其他紅斑性變化，酒糟之臉部潮紅，可能於誘發因素刺激神經血管後之數秒至數分鐘內發生。

3.血管擴張：

為常見之徵兆，主見於皮膚較白者之臉中央區，膚色較黑者不易察覺，可能須藉由皮膚鏡協助診斷。

4.眼部症狀：

本文不贅述眼部相關內容。

（三）次要表現型⁴

可能伴隨診斷表現型或主要表現型發生，次要表現型有灼熱或刺痛感、水腫、乾燥外觀等。

參、酒糟病生理學及致病機轉

確切致病機轉仍未完全明瞭，但就目前最新研究及過去已知病生理學分述：

一、刺激因子

（一）微生態失調

寄生蟲或細菌是目前已知與酒糟有關之致病因，寄生蟲以毛囊內之蠕形蟎蟲 (Demodex spp.) 較為熟知，雖仍存爭議，但蠕形蟎蟲被認為可誘發酒糟相關免疫反應⁵；細菌則可能與表皮葡萄球菌、仙人掌桿菌及胃幽門桿菌等有關，但近期統合分析指出酒糟與幽門桿菌感染以及減少幽門桿菌對於酒糟表現改善相關性並不大^3,5。

這些微生物可被先天免疫系統辨識，如表現於角質細胞表面的第二型類鐸受器 (toll-like receptor 2; TLR-2) 與第二型蛋白酶活化受器 (proteinase-activated receptor 2; PAR-2)，促進後續發炎，值得一提的是酒糟患者皮膚之 TLR-2與 PAR-2皆有上升的現象⁵，另外在體外活化這些受器可促進與酒糟病生理相關之抗微生物胜肽 LL-37表現上升⁵。

（二）紫外線

此為已知可誘發潮紅並惡化酒糟症狀的重要環境因子，A光可造成基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases; MMP) 過度表現與膠原蛋白變性，兩者都會影響酒糟臨床表現；B光則促進皮膚角質細胞產生血管新生因子，導致酒糟患者皮膚血管增生表現，紫外線亦可誘導皮膚內活性含氧物增加，除本身促發炎作用外，也可藉 TLR-2或神經受器產生後續發炎反應及血管擴張表現³。

（三）其他因子

冷熱溫度變化、運動、辛食、酒精飲品、情緒壓力及化妝品成分等刺激因子皆可能惡化酒糟⁶。藉由轉錄體與免疫組織化學分析指出酒糟相關刺激因子能藉由瞬態受器電位通道(transient receptor potential; TRP) 家族，特別是第一型瞬態電位錨蛋白受器 (TRP ankyrin type 1; TRPA1 )以及瞬態電位類香草素受器 (TRP vanilloid type) 家族內的第一型 (TRPV1) 與第四型 (TRPV4) 受器，造成酒糟患者相關細胞反應⁵。

二、免疫機制

TLR-2訊息傳遞能活化 NLRP3發炎體，後續會藉由多種細胞激素放大發炎反應並促進PGE2合成，造成膿皰生成、疼痛感及血管反應，且 TLR-2活化也會加強促發炎細胞激素、趨化因子、蛋白酶及促凋亡因子釋出，致使酒糟臨床上之紅斑、血管擴張及發炎反應⁵。

TLR-2誘導的 cathelicidin 需要血管舒素5(kallikrein 5；KLK-5) 分解酵素來活化，形成活性胜肽 LL-37，誘導發炎及血管新生，而酒糟皮膚中 cathelicidin、KLK-5及 LL-37的表現均有增加之現象³，此外 KLK-5也可活化 PAR-2以調節發炎反應、搔癢、疼痛感、驅化T細胞與嗜中性球移動到發炎部位、肥大細胞去顆粒反應與血管擴張、促進發炎物質釋出等反應⁵。

紫外線可誘導皮膚角質細胞中維生素D生成，維生素D則被發現可增加 TLR-2、KLK-5及 cathelicidin 表現量^3,5；致病微生物則可由活化角質細胞表面之 TLR-2來增加 KLK-5表現，造成 LL-37上升³；另外 MMP-9則負責切割 KLK-5使 KLK-5具有酶活性，在酒糟病人皮膚亦觀察到 MMP-9上升的情況³。

三、神經血管機制

酒糟相關刺激因子可活化 TRP 神經通道，造成多種血管活性神經胜肽物質釋放，而神經元表現 TRP 通道可造成皮膚分布血管的活化，形成酒糟主要特徵之一的潮紅，以及造成源於神經性發炎媒介之紅斑⁵。感覺神經亦會表現神經發炎相關 TLR-2與 PAR-2受器，延續神經血管失調現象⁵。另外 TRP 與 PAR-2間可藉由刺激神經胜肽釋放或連結神經胜肽受器產生互相連結，此交互作用延續了酒糟的神經血管迴路異常與神經性發炎。而神經血管機制為患者特異性刺激及酒糟臨床上不同表徵提供了合理的解釋⁵。

四、共病

相關之共病有憂鬱症、焦慮症、心血管疾病、第一型糖尿病、代謝性症候群、偏頭痛、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病與失智症等，雖確切的病生理機制不明，但酒糟被推測可能是這些疾病相關的系統性發炎之表徵²。

肆、酒糟治療

酒糟治療可分為三大面向：

一、病人衛教

給予病人適度安慰有益患者心理狀況，特別要強調酒糟是良性皮膚變化，同時建議避免已知之特定誘發或惡化相關因子有助於病人症狀的控制^1,7。

避免特定成分或功效之化妝或保養品，如難以卸除之防水化妝品、皮膚收斂劑、含界面活性劑、果酸或強烈香精之化妝品及去角質用品；同時應選擇不含油的粉底及遮瑕產品¹。

二、皮膚照護

適度照護是維持及緩解酒糟症狀重要的一環，因患者皮膚保護功能喪失而易有水分散失，因此保濕產品有助於皮膚防護功能與緩和酒糟惡化，應選擇較清爽的保濕劑及使用不含皂鹼之清潔用品或者挑選針對敏感肌膚設計及皮膚試驗過的產品^1,7。

適當防曬產品與措施十分重要，通常建議選擇物理性防曬以減少對皮膚刺激¹。

三、藥物治療

由於臨床表現具多樣性，主要需依病人臨床皮膚表現，就其病生理來源，常需搭配多樣性外用及口服藥物進行治療，甚至是物理性雷射治療，並強調衛教及皮膚照護之重要性方能達到較佳的臨床反應，以下主要就酒糟臨床較常見的皮膚表現介紹：

（一）臉部潮紅或暫時性紅斑

1.血管收縮劑：

(1)局部用藥⁸：

Brimonidine 0.33 %凝膠是目前少數被 FDA 核可用於酒糟的外用血管收縮劑，適應症為持續性紅斑，而 brimonidine 0.2%眼藥水在臨床使用上也發現具有相同之有效性及安全性。Bromonidine 凝膠的效用已被多個隨機分配對照試驗證實，臨床實證等級高。副作用為輕微短暫潮紅或紅斑及搔癢。

(2)系統性用藥¹：

雖證據力不高未被 FDA 核可使用於酒糟，但臨床上常被經驗性使用，有 propanolol 20至40 mg一日二至三次；carvedilol 6.25 mg 一日二至三次；clonidine 50 μg一日二次。共同副作用有低血壓、緩脈及頭暈。

（二）持續性紅斑

1.血管收縮劑：同前。

2.物理性治療^1,9：雷射治療包含脈衝光及脈衝染料雷射可考慮使用，證據不高，多源自小型觀察研究。

（三）血管擴張

物理性治療^1,9,10：臨床指引建議使用於血管擴張型表現酒糟之雷射模式有脈衝光、脈衝染料雷射及銣-雅各雷射，主要藉紅血球中血紅素吸收能量後破壞局部血管，療程間建議間隔三至四週，整體證據力弱；其它物理治療方式如射頻及雙頻超音波，在少量研究裡發現可能對丘疹膿皰型酒糟有一定療效。

（四）丘疹或膿皰

1.局部用藥：

(1) Ivermectin^8,11：Ivermectin 1%乳霜是 FDA 核可較新藥物，臨床上有別於其他外用藥物一天僅需塗抹一次，同時具有廣效性抗寄生蟲及抗發炎雙重功效可殺死蠕形蟎蟲，體外研究也發現 ivermectin 可抑制皮膚角質細胞之 cathelicidin 及 KLK-5基因表現而降低 LL-37生成亦可抑制細胞激素如 IL-8、IL-6及 MCP-1 (CCL2)。此實證等級高，網絡統合分析研究結果顯示，在降低丘疹膿皰型酒糟病灶上，優於外用 azelaic acid 及 metronidazole，並同時具安全性及耐受性，隨機對照臨床試驗中顯示使用 ivermectin 二至三週後，相較於安慰劑組發炎病徵數目有所改善，常見副作用有皮膚灼熱感、搔癢及乾燥。

(2) Azelaic acid^8,9：Azelaic acid 被應用在多種皮膚疾病治療，FDA 核可用於酒糟治療的濃度及劑型包含15%凝膠或泡沫及20%乳霜一日兩次，具抗發炎、抗氧化、抗微生物及抗角質化多重功效，實證等級高被指引建議用於輕微丘疹膿皰型酒糟病灶，常見副作用有灼熱、刺痛及搔癢。

(3) Metronidazole^1,8：Metronidazole 0.75%凝膠或藥膏一日兩次，被 FDA 核可用於酒糟，推測與其抗發炎及抗氧化活性有關，藥效不亞於azelaic acid，被指引建議用於輕微丘疹膿皰型酒糟病灶，實證等級高，常見副作用有皮膚搔癢、乾燥及刺激感。

(4)局部鈣調磷酸酶抑制劑^8,12：Tacrolimus 0.1 %油膏及 pimecrolimus 1%乳霜，可抑制T細胞製造細胞激素，這類藥物因不會產生如局部類固醇導致之血管擴張或皮膚萎縮副作用被認為可用在酒糟，但實際成效不彰且部分病人會產生惡化的跡象，推測可能是抑制免疫後，使蠕形蟎蟲及細菌增生，目前尚未核可在酒糟且價格高，因此僅可用在對其他治療無效的患者。

2.系統性用藥：

(1)四環黴素類^1,9：用於酒糟主要取其抗發炎活性而非抗菌效果，緩釋劑型的 doxycycline 每天40 mg，是目前唯一被 FDA 核可用於丘疹膿皰型酒糟的口服藥物，緩釋劑型可降低使用濃度，避免產生抗藥性，主要用在對於外用藥物無效時的併用或後線藥物，而 minocycline 則證據力不足，使用本藥物須注意腸胃道副作用及孕婦禁用。

(2)巨環類抗生素⁹：可選擇藥物有 azithromycin 250至500 mg 一週二至三回、erythromycin 250 至 500 mg 每日一至二回或 clarithromycin 250 mg 每日一回或隔日使用，但證據力較低，可考慮用在禁用四環黴素類的特殊族群之替代藥物。

(3) Isotreinoin^1,9,13：對於嚴重丘疹膿皰型酒糟或系統性抗生素藥物治療無效，甚至是停用抗生素藥物後即復發的案例，可考慮使用低劑量口服 isotreinoin 每日每公斤0.25至0.3 mg，isotreinoin 除抑制皮脂腺增生及分泌外，其可有效抑制 TLR-2表現，而抑制發炎反應產生，雖口服 isotreinoin 並未被 FDA 核可用於酒糟，但其對丘疹膿皰型酒糟之療效已被多篇臨床研究證實且證據等級高，不僅優於安慰劑組療效更不亞於 doxycycline，使用上要注意如唇炎、皮膚及眼睛乾、流鼻血、骨骼肌肉疼痛等常見副作用外，須注意孕婦禁用及三酸甘油脂及肝功能變化。

伍、結語

酒糟臨床表現常是混和著多樣性臉部症狀，隨著對其病生理的瞭解，藥物治療、日常衛教及皮膚照護是處理酒糟肌膚的黃金三角，除了實證醫學外須以病人個人為中心，仔細評估可能刺激因子及藥物適切性，才能為酒糟病人提供最佳治療方針。

Update on the Classification, Pathophysiology, and Treatment of Rosacea

Hua-Ching Chang¹, Ting-Hao Kuo²

Department of Dermatology, Taipei Medical University Hospital¹
Meiga Pharmacy²

Abstract

Rosacea is a chronic cutaneous inflammatory disease characterized by flushing, central facial erythema, pustules or telangiectasia. These cosmetic changes and discomforts significantly affect patients' life of quality. The clinical classification of rosacea was updated in 2017, and this system provides more comprehensive evaluation of rosacea compared with early version. Although the pathogenesis of rosacea remains uncertain, both external stimuli and endogenous dysregulation are believed to play important roles in the pathophysiology. Integrative management including patient education, skin care, and medications are all pivotal for rosacea. Currently, topical agents are the first choice for therapy, and they could be accompanied with oral agents or physical management. In this article, we aim to summarize the updated information in classification, pathophysiology and management of cutaneous rosacea.

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