流感藥物療效比較與Baloxavir之介紹
嘉義基督教醫院藥劑科藥師 黃佳弘、許育瑋、林慧娟
摘要
流感病毒是一種由胞膜、基質蛋白、核心所組成，會造成人類流行性感冒的病毒。主要流行的Influenza A(A型流感)及Influenza B(B型流感)，其主要差異在於病毒核心的核蛋白，而治療的藥物幾乎相同。
近幾年有許多神經胺酶 (neuraminidase)抑制劑的上市，包括Oseltamivir, Peramivir, Zanamivir等。本篇主要是比較各神經胺酶抑制劑的療效，並且介紹2018年二月在日本上市並在該年十月由美國FDA核准的Baloxavir，相較於以往的Oseltamivir要連續吃五天共十個劑量、Zanamivir要複雜的吸入方式，對小孩或是重症的病患依順性都不佳，而現在Baloxavir只要服用一次，有效地增加病患的依順性。
關鍵字：Influenza、Peramivir、Oseltamivir、Baloxavir、S-033188、Cap-dependent endonuclease
壹、 前言
流感病毒(Influenza virus)共有三種，A型流感病毒存在於野生禽類，其病毒表層醣蛋白有兩種，流感血凝素(hemagglutinin, HA)及神經胺酸酶(neuraminidase, NA)。而因為HA有18種亞型，NA有11種亞型，且A型流感病毒很容易變異，引起的症狀也較其他兩種流感病毒嚴重，所以是造成流感主要的病毒。而B型只存在於人體、C型症狀輕微，兩者都不太會變異，所以皆不太會造成疫情1。
流感一年四季皆有，不過在秋冬兩季較多，高峰期是12月到隔年3月2。要治療流感，就必須使用抗病毒藥物去減少體內病毒數，我們可以選擇的藥物從最早期的Amantadine一直到近幾年的Oseltamivir、Zanamivir等的抗病毒藥物。隨著時間推移，新成分的抗病毒藥物或是更方便施予病人的劑型也不斷地推陳出新，而在2018年上市的Baloxavir是一種全新機轉的藥物，本文將介紹其在抗流感病毒藥物中扮演的重要角色。
貳、 流感的致病機轉、流行病學
一、致病機轉
當我們從外界攝入(飛沫、接觸傳染)病毒之後，流感病毒其外殼上的流感血凝素和宿主細胞膜上的受體結合，藉由宿主細胞的胞吞作用進入宿主細胞內。吞入的胞內體(endosome)在和溶體(lysosome)結合酸化的過程中，病毒外殼會和胞內體外膜結合，而因病毒的M2 channel將H+送入病毒中，使得M1蛋白從核糖核蛋白(ribonucleoproteins, RNP)被釋出。細胞中的HDAC6(histone deacetylase 6)會辨識M1蛋白以及游離泛素蛋白(unanchored ubiquitin)，促使病毒的去殼 (uncoating)3。
病毒的RNA進入細胞核後，流感病毒的RNA是反意(negative-sense)，會先經過一同組成RNP的RNA-dependent RNA polymerase的轉錄(transcription)，成為正意(positive-sense)的RNA，又名互補RNA(complementary RNA, cRNA)4，一部分的正意RNA會經由人體的RNA聚合酶(RNA polymerase)去轉錄出更多反意的病毒RNA，另一部分則是到細胞質中經由轉譯(translation)製造出組裝病毒所需的蛋白質，最後再經由出芽而離開宿主細胞5。
二、流行病學
(一) 潛伏期、可傳播期、傳播方式、傳播能力
流感的潛伏期約為一到三天7。在流感症狀出現的前一天一直到症狀出現後的三到五天，小孩則是症狀出現後長達七天都會具有傳染病毒給別人的風險，免疫不全者甚至可以長達數月之久。傳播的方式主要是藉由感染者打噴嚏的飛沫以及接觸傳染。
流感病毒在宿主中感染和複製引起症狀，也就是致病性(pathogenicity)的能力是很重要的，但是對於傳染病來說，造成大流行的關鍵是要看病毒從感染宿主傳播到未感染宿主的傳播能力(transmissibility)6，影響傳播能力的因素目前還不是非常明朗，但是已經有研究顯示流感病毒的HA基因在影響傳播能力上有一定程度的關聯7。
(二) 突變方式
流感病毒在物種間的傳播以人類和豬、鳥禽類和豬為主，流感病毒會針對不同物種去轉換特異性。此種病毒有兩種變異方法，分別是抗原漂變(antigenic drift)和抗原移形(antigenic shift)8(圖一8)。
圖一 抗原漂變與抗原移形8
抗原漂變是病毒中RNA自然隨機產生的點突變(point mutation)，不會影響HA和NA的亞形，但是會使這兩種蛋白發生一些微小的變化，導致人類的抗體和突變後的抗原結合能力改變，是造成每一季地區性流行性感冒的主因。
抗原移形是當宿主細胞同時感染兩種流感病毒，在病毒出芽離開組裝時，發生基因重組，使得新的病毒同時擁有兩種病毒的遺傳物質，產生全新的病毒株，是造成全世界流行性感冒的主因。
參、 流感治療藥物作用機轉及療效比較
一、作用機轉
(一)M2 ion-channel inhibitors
這類藥物在20世紀剛開始使用時，可以有效抑制及預防高達九成的流感病毒，但是在1980就開始偵測到有抗藥性的病毒株，一直到2000年之前這種病毒株的比例約只有1~2%，之後抗藥性病毒株的比例急遽上升。從2000到2004年在亞洲的抗藥性病毒株比例從1.1%升高至27%8。到了2009年幾乎全部的病毒株都對這類藥物有抗藥性，美國疾病管制局就不建議這種藥物再使用在流感治療上了9。此類藥物有Amantadine和Rimantadine，作用機轉為阻擋將H+送入胞內體中病毒顆粒的M2 channel，使得病毒遺傳物質無法從胞內體中釋出9，進而阻止病毒複製。
(二)Neuraminidase inhibitor
此類的藥物有Oseltamivir, Zanamivir, Laninamivir, Peramivir等。病毒表層的流感血凝素(HA)主要作用是協助病毒胞膜與宿主細胞膜含有唾液酸的受體相互融合，神經胺酸酶(NA)則是用來切斷新複製出來的病毒與宿主細胞的連結，而Neuraminidase inhibitor的作用就是和神經胺酸酶鍵結，使新產生的病毒顆粒無法離開宿主細胞，也無法繼續繁殖10。
二、療效比較
在一個樣本數總共為1207個病患的研究中，病患族群經抗原快速篩檢(Rapid Antigen Test) 分辨流感類別後有747位是A型流感，460位B型流感11。
在現今的研究中，用發燒的持續時間來做比較較為客觀且好測量。這篇研究得出之結果，可以從裡面去探討在不同年齡層(0-4, 5-9,10-18)在給予四種不同的NAIs後發燒持續時間的差異11。
在0-4歲年齡中因Zanamivir和Laninamivir在這個年齡族群中不易控制吸入而被排除，所以只有Peramivir和Oseltamivir在比較。總計287位病人中，112位使用Peramivir、175位使用Oseltamivir。相比的發燒持續時間風險比值(hazard ratio, HR)無論是A、B型流感一起計算或是個別計算，在統計學上都是沒有顯著差距的11。
在5-9歲的年齡層，Oseltamivir和Peramivir用在A型流感病患時的發燒持續時間相對Laninamivir顯著較短，而Zanamivir相較Laninamivir的發燒持續時間在A、B型分開統計時沒有統計上的差距，但是在合併一起統計時就顯著地較短11。
在10-18歲的年齡層，只有在Oseltamivir相較Zanamivir在A型流感時的發燒持續時間顯著地較短11。
因此可以說在四種NAIs中，Laninamivir和Zanamivir的效果較Oseltamivir和Peramivir差一些，而Oseltamivir和Peramivir除了Peramivir給藥方便性較佳之外，兩者是沒有顯著的差異。
肆、 Baloxavir之角色與特殊性
一、 Baloxavir之出現
隨著時間變遷，NAIs和抗生素一樣會培養出超級細菌，大量地使用NAIs造成抗藥性流感病毒株在2007年就開始出現，研發新機轉的化合物便勢在必行。於是在2018年2月一種新機轉，並且整個療程只需要服用一次的抗病毒藥物Baloxavir在日本獲得核准上市12。
二、作用機轉
Cap-dependent endonuclease是一個流感病毒在宿主細胞內要啟動mRNA轉錄的重要酵素，而Baloxavir是選擇性的cap-dependent endonuclease抑制劑，在病毒開始複製其遺傳物質前就直接抑制了病毒mRNA的轉錄12, 13。
三、臨床試驗
在Baloxavir的第三期臨床試驗中，收錄了總計1436位12-64歲的流感病人，給予依據體重決定Baloxavir的單一劑量40mg或80mg，以及和Oseltamivir一天兩次固定劑量75mg連續五天的療程來做比較。
從感染至病毒停止從細胞複製出(shedding)的時間中位數，Baloxavir的24小時明顯比Oseltamivir的72小時和Placebo的96小時快上許多(p<0.0001)。在病毒效價和RNA含量上，使用Baloxavir之組別都比Oseltamivir(從開始服用一直到第三天痊癒)和Placebo(從開始服用一直到第五天痊癒)之組別顯著來得低12。
而在服用後第一天的減少病毒量，Baloxavir、Oseltamivir、Placebo分別為4.8、2.8、1.3 log10 TCID50 per milliliter14(TCID50: 50% tissue-culture infective dose，導致50%細胞中出現細胞病變作用(Cytopathic effect, CPE)之病毒量單位14。
所以可以很明顯地看出，因為機轉不同的原因，Baloxavir可以在24小時內阻止病毒遺傳物質的複製，大量地減少病毒量。相較現今對抗流感的主力Oseltamivir更為有效且快速，可以讓病人更快地恢復。
四、不良反應
Baloxavir的不良反應最常見是腹瀉，其他的還有頭痛、肝指數升高，不過在臨床試驗中，發生的機率(20.7%)和Oseltamivir(24.8%)以及安慰劑(24.6%)相比之下較少(表一) 12,14。兩個嚴重的不良反應是在Baloxavir受試者身上發生(嵌頓型疝氣、無菌性腦膜炎)，但是經調查之後都不被認為和試驗有相關14。
表一 Baloxavir、Placebo、Oseltamivir試驗中不良反應事件14
伍、結論
在現今，不論細菌或是病毒變異都相當地快，所以在既有藥物對大部分病毒株還有作用時，就要開始去研究新機轉、新療程。Baloxavir藉由抑制病毒RNA在宿主細胞內複製的重要酵素cap-dependent endonuclease，來使病毒複製能被更早地阻止，讓體內病毒濃度快速地降低。並且在整個療程中只需要服用一次，提供了流感病人另一種更加便利的選擇，期待能為人類與流感的抗爭史中刻上一塊新的里程碑。
Comparisons of Efficacy of Influenza Drugs and Baloxavir
Chia-Hung Huang, Yu-Wei Hsu, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
Influenza virus consist of lipid envelope,
matrix protein and core, causing influenza
pandemic. The main difference of Influenza virus
A and B lies in the RNA of the viral core,
though the drugs treated are almost the same.
With many neuraminidase inhibitors have been
marketed in recent years, this article aimed to
compare the efficacy of currently used
neuraminidase inhibitor, and introduce
Baloxavir, which approved by Japan at February
2018 and US FDA at October 2018, provide a new
and convenient option for influenza therapy.
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通訊作者：黃佳弘／通訊地址：嘉義市忠孝路539號 藥劑科
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