藥物性肝損傷評估量表－RUCAM
林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 游佳玲、江俐慧、蔡慈貞
桃園長庚紀念醫院藥材管理部藥師 卓偉民
摘要
藥物性肝損傷(drug induced liver injury, DILI)臨床上並不罕見，臨床診斷困難，須先排除造成肝功能異常的其它原因，且無實驗室相關的特異性血清指標。DILI是西方國家發生急性肝衰竭最常見的原因，在美國急性肝衰竭病例超過50％與DILI相關。本文綜述藥物性肝損傷的定義、診斷與治療，同時介紹廣泛用來評估DILI 的RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)2016年最新量表，其可進一步協助診斷DILI，釐清藥物與肝損傷的相關程度。
關鍵字：藥物性肝損傷、drug induced liver injury、DILI、RUCAM、Roussel Uclaf Causality Assessment Method、藥物不良反應
壹、前言
藥物性肝損傷(drug induced liver injury, DILI)是西方國家發生急性肝衰竭最常見的原因，在美國急性肝衰竭病例超過50％與DILI相關1,2。DILI臨床上並不罕見，診斷困難在於須先排除其它造成原因，加上缺乏實驗室相關特異性血清指標。根據統計，DILI發生率約每10萬人有14~19例，30%病例伴隨有黃疸發生3。大多數病人在停用懷疑藥物後，肝功能可自行恢復4-6。嚴重藥物性肝損傷案例，可能需要肝臟移植，才能挽救生命。本文綜述DILI定義、診斷與治療，同時介紹評估DILI的RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)2016年最新量表7，可進一步協助診斷DILI，釐清藥物與肝損傷的相關程度。
貳、定義
DILI指使用藥物後所導致的肝功能傷害。臨床表現從肝臟酵素麩胺酸苯醋酸轉氨基酶(Aspartate aminotransferase, AST)與麩胺酸丙酮酸轉氨基酶( Alanine transaminase, ALT)輕微上升到出現黃疸症狀、肝衰竭甚至導致死亡。DILI臨床血清生化值變化的定義5：
1. ALT高於正常值上限(upper limit of normal, ULN) 5倍。
2. ALT高於ULN 3倍，伴隨總膽紅素高於ULN 2倍。
3. 鹼性磷酸酶(Alkaline Phosphatase, ALP)高於ULN 2倍，伴隨有麩胺轉酸酶(γ-Glutamyltransferase,γ-GT)增加及沒有骨骼疾病三項符合一項即可。
參、臨床分型及表現
傳統DILI機轉分兩種，直接型(direct)與特異體質型(idiosyncratic)，近年有提出第三種為間接型(indirect)肝傷害2。
一、直接型肝傷害
較常見類型，又稱內生性肝損傷，給夠高的藥物劑量就會引起。與劑量相關，動物實驗模型可重現，當故意或意外服用過高於治療的劑量後，由藥物或代謝物直接毒性導致。臨床上可預期且潛伏期很短，約1至5天內呈現異常肝臟功能。可能出現急性肝臟壞死、血清學肝臟酵素上升或急性脂肪肝。最廣為人知為高劑量acetaminophen引起的急性肝損傷8。
二、特異體質型肝傷害
臨床罕見且個體間差異甚大，與劑量沒有直接相關，無法預測與重現在動物實驗模型。潛伏期因人而異，可以幾天到幾年之久。臨床特徵可能出現急性肝細胞肝炎、膽汁鬱積肝炎、混合型肝炎或慢性肝炎等。曾被報導造成特異體質型肝傷害的藥物有amoxicillin-clavulanate、cephalosporins與diclofenac1。
三、間接型肝傷害
最近提出第三種，不如直接型肝傷害常見，與藥物劑量無關。間接型肝傷害不是藥物本身有毒性，也不是代謝物具有肝毒性物質。是藥物引起新的誘導作用，惡化先前存在的肝炎病情。臨床特徵可能出現急性肝炎、免疫相關肝炎、脂肪肝或慢性肝炎1。如risperidone與haloperidol的副作用導致體重增加，間接造成脂肪肝9。抗癌化療藥物或是腫瘤壞死因子拮抗劑(tumor necrosis factor antagonists)間接作用導致B型肝炎病毒大量複製，造成B型肝炎急性發作，須盡速給予抗B型肝炎藥物來治療8。
肆、RUCAM量表簡介
RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method)量表用於評估DILI因果關係，文獻最常應用於DILI臨床治療案例發表。也稱CIOMS(Council for International Organizations of Medical Sciences)量表。最早1992年提出，於2016年更新7。目前美國胃腸學會推薦使用RUCAM量表作為評估DILI5,6。以下將介紹最新版的RUCAM量表。
一、R score計算5-7
懷疑發生DILI，欲進行因果關係評估前，須確定是否符合肝損傷定義，例如ALT至少高於ULN 5倍或者是ALP至少2倍，最好的評估點為首次出現DILI的抽血數值及同一天的ALT與ALP數值，可增加肝毒性因果關係評估特異性，消除假陽性病例。使用RUCAM量表評分前，須計算R score以釐清肝傷害類型。如果用藥之前既有肝功能異常，建議用發生DILI之前平均值代替ULN計算5。R score為（ALT value ÷ ALT ULN）/（ALP value ÷ ALP ULN），RUCAM量表依不同的肝傷害類型有專用的評分量表，分別為肝細胞型肝損傷、膽汁鬱積型與混合型肝損傷。這些類型是指不良反應發生時血清酶升高的模式，而不是臨床特徵或肝臟切片結果。R score計算完後，R ≥5時，選用肝細胞傷害型量表(表一)。R ≤2為膽汁鬱積型，2＜R＜5時為混合型肝損傷，後兩者選用膽汁鬱積型/混合型肝損傷量表(表二)。
表一 RUCAM肝細胞傷害型量表7
表二 膽汁鬱積型/混合型肝損傷量表7
二、RUCAM量表評估內容與總分計算7
分7大項問題，肝細胞傷害型量表與膽汁鬱積型/混合型肝損傷量表題目精神相同，但是內容稍有差異，須小心選用正確量表。問題為：
（1）開始用藥到肝損傷發生時間（2）停藥之後肝功能指數回復的過程（3）危險因子（4）併用藥物（5）肝損傷的其他非藥物原因排除（6）該藥物過去肝毒性的資料（7）對藥物再次使用之後的反應。總分範圍為-9~14。根據總分來分類藥物與肝損傷之間相關性，分為5級：總分≥9分為非常極有可能(highly probable)；6至8分為極有可能(probable)；3至5分為可能(possible)；1至2分為不太可能(unlikely)；≦0分則排除藥物性損傷的可能。如果臨床沒有再次投藥，總分範圍實際上是-7~11。RUCAM量表也考慮了資料不足的問題，出現這類情況則為0分。因此應該盡量蒐集詳盡的病史，包括肝功能異常的起訖時間，停藥之後是否完全回復正常等。造成急性肝功能異常的原因很多，像是病毒性肝炎，如A型、B型、C型、D型與E型肝炎。病毒包括巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、單純皰疹病毒也可能發生急性肝功能異常。其它原因還包括缺血性肝炎、自體免疫性肝炎和威爾森氏症等。特別注意到評分項目中，並沒有關於肝臟切片相關問題7。確立DILI診斷上沒有要求每位案例進行肝臟切片，只在同時懷疑自體免疫性肝炎，需要鑑別診斷區分DILI或自體免疫性肝炎，才建議執行切片檢查，因確立診斷將影響後續治療。
伍、治療
DILI的治療選擇，最重要是盡快停用可疑藥物，給予解毒劑。例如acetaminophen過量引起的肝損傷，則給予解毒劑N-acetylcysteine (NAC)8。遺憾的是大部分DILI，無相對應解毒劑可治療，但大多數病人在停用懷疑藥物後，肝功能可自行恢復4-6，而臨床上有些藥物性肝損傷案例，嚴重時可能需要肝臟移植，才能挽救生命。
陸、總結
Naranjo score評估表(表三)是藥師常用來評估藥物不良反應的相關性10，RUCAM量表為專評估藥物肝毒性相關性設計，兩者差異為Naranjo score評估表不限於用於肝毒性評估，項目內容較少，使用上較為方便，但在評估DILI相關性，其可靠性、特異性與再現性均不及RUCAM量表。藥師應熟悉專為評估藥物肝毒性相關性設計的RUCAM量表，臨床上如有疑似案例，能正確應用RUCAM量表。進一步評估不良反應發生的時序與相關性，即可找出可疑藥物並立即停藥，提升病人的用藥安全。
表三 藥物不良反應相關性之分析探討-Naranjo score評估表10
RUCAM in Drug Induced Liver Injury
Chia-Ling Yu1, Li-Huei Chiang1, Wei-Min Cho2, Tzu-Cheng Tsai1
Department of Pharmacy, Chang-Gung Memorial
Hospital Linkou1
Department of Pharmaceutical Materials
Management, Chang-Gung Memorial Hospital
Taoyuan2
Abstract
Drug induced liver injury (DILI) is not uncommon in clinical practice. The diagnosis of DILI is difficult and lack of specific serum biomarkers. Other causes of liver disease need to be excluded. DILI is the most common cause of acute liver failure in Western countries. DILI accounts for more than 50% of acute liver failure cases in the United States. In this article, we reviews the definition, diagnosis, and treatment of DILI. In addition,we also introduces the 2016 version of latest RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). RUCAM is a well-established diagnostic tool and scale to assess causality in patients with suspected DILI. RUCAM can provide further to clarity DILI more precisely.
參考資料：
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10. Naranjo CA, Sellers EM, Sandor P, et al: A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.
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