洪千茵1、楊宗元2
1雲林基督教醫院藥劑課、2禾馨桃園婦幼診所
摘要
早產是在孕期常見的緊急狀況，對於有早產徵兆的孕婦需要依臨床狀況考慮是否採用安胎治療。安胎藥物有許多種，選用時依母體及胎兒狀況，須慎重考量。需要有經驗且專業的評估才能達到防治早產、減低早產相關併發症、促進母嬰健康。過去多篇相關研究及綜合分析研究，根據不同的藥物進行治療成效以及副作用探討。目前針對早產的治療非常多元，藥物選擇上需要個別評估，了解治療目標及益處，衡量可能伴隨的副作用，適度調整用藥都是相當重要的課題。
關鍵字： 早產、安胎藥物
壹、前言
早產(preterm delivery, preterm birth, preterm labour)係指於孕期未滿37周的分娩，約占所有生產的5-18%1-3，其中約只有四分之一的個案能找到發生的可能因素(表一)，其餘大多均為機轉不明。週數不足的分娩，除造成嬰兒體重不足外，更導致早產兒於出生後，馬上就面臨各種相關的急性併發症，如因肺部發育不全相關的新生兒呼吸窘迫症候群、呼吸系統感染、呼吸中樞未成熟引起的呼吸暫停、肺動脈及主動脈間的動脈導管未閉合、自發性腦出血、新生兒壞死性腸炎等。即便能度過早期的危險期，潛在的慢性併發症如動作、認知的神經發展障礙，也將造成孩子及其照護者長期的身心靈、經濟負擔。因此，安胎藥物的使用主要用於爭取48小時的產前類固醇作用時間，減少新生兒出生因呼吸窘迫症候群產生的併發症。
表一 可能導致早產的臨床相關風險因子1-3
貳、 早產診斷及安胎適應症、禁忌症
一、早產診斷及臨床表徵
頻繁且規律的子宮收縮(定義上應為規律且逐漸增強的子宮收縮，下腹痛且有想解便的感覺)，伴隨子宮頸的擴張為真性早產(true labour)的定義。臨床上的症狀可能在符合上述定義前數小時即出現，可能伴隨似經痛的絞痛不適感，輕微或不規律的宮縮，下背痛，下腹部或骨盆有緊繃感，陰道粉色黏性分泌物甚或出血。
二、安胎適應症
通則上，在面對具早產症狀但尚未伴隨子宮頸擴張的孕婦，妊娠週數介於23至34周之間，都能接受安胎治療前的評估。安胎藥物的效期約能維持48小時，因此，若胎兒能藉由延遲48小時的分娩獲益(如爭取時間給予產前的皮質類固醇促進胎兒肺部發育，或爭取時間轉送至有能力處理的醫療院所)，即應給予安胎治療1。
三、安胎禁忌症
對於有嚴重致命性先天疾患的胎兒甚或已發展成子宮內死胎、胎兒健康狀態未明的情況、嚴重的子癲前症、羊膜感染、早產早期破水或對於選用的安胎藥物有過敏史等等，皆不得進行安胎治療2。
參、臨床治療原則
安胎藥物有許多選擇，各藥物作用機轉，簡示如圖一2。臨床上，對於孕程介於24~32週的孕婦，常以indomethacin作為第一線用藥，除能有效抑制宮縮外，對母體及胎兒的副作用也相對較小。但因考量到可能造成胎兒動脈導管的過早閉合及羊水過少(oligohydramnios)，一般使用上不超過72小時，超過48小時就要用超音波監測。對於無法使用indomethacin的孕婦(如母體具血小板或凝血功能異常疾患，肝、腎功能異常，胃潰瘍或對indomethacin或aspirin有過敏史等，可改用nifedipine，常用於第32~34週的第一線安胎，因在較晚孕程裡，indomethacin對於胎兒的副作用較為顯著。當第一線的nifedipine無法有效抑制宮縮時，則常以terbutaline作為第二線用藥。同時合併使用多種安胎藥物並無實證上的好處，反而可能導致副作用增加3。安胎藥物的使用應該在給予第一劑的皮質類固醇後即停止。
圖一 安胎藥物作用機轉簡圖2
肆、 藥物概論
一、 Cyclooxygenase inhibitors
(一)作用機轉：抑制環氧酶(cyclooxygenase, COX)，以減少前列腺素(prostglandings)的生成。環氧酶存在兩種形式，COX-1跟COX-2，前者存在於大部分的人體細胞中，促使體內產生前列腺素(prostaglandin)以維持腸胃道黏膜的完整性；後者則會促使prostacyclin (PGI2)的生成，誘導發炎反應，尤其是在蛻膜(decidua；是受精卵著床之後，增厚和增加血液供應的子宮內膜)和子宮肌膜(myometrium)中。非特異性的抑制環氧酶如indomethacin，其同時抑制COX-1與COX-2，因此在降低發炎的同時卻也破壞了腸胃黏膜的完整，易引發潰瘍4。
(二)藥物效用：在一涵蓋兩隨機試驗的統合分析的研究中5，於indomathacin給予後，有效降低48小時內生產，與安慰劑相比，其相對風險(relative risk)顯著降低。另外與beta-agonist比較，也能有效降低48小時內生產的風險。但目前針對特異性抑制環氧酶用於安胎的相關效用研究未有明確結論。
(三)母體副作用：約有5%的孕婦使用indomethacin後出現如噁心、嘔吐或胃食道逆流等腸胃道症狀，另外，血小板功能異常也可能出現。
(四)胎兒副作用：可能造成胎兒動脈導管的過早閉合，尤其在孕程32周後的風險更高。而因其強化血管加壓素(vasopressin)的作用，使胎兒腎血流減少，若超過72小時的使用，有近七成的胎兒可能因減少尿液排放而導致羊水過少(oligohydramnios)6，因此原則上常以72小時為使用上限。
(五)使用劑量與監測：indomethacin 50~100mg負荷劑量( loading dose) ，可口服或經肛門給予，之後每4~6小時25mg。投予後在胎兒的血中藥物濃度約為母體的一半，但半衰期較長，可長達15小時。當使用超過48小時後則應以超音波定期監測羊水量及胎兒動脈導管是否併發早閉狀態7。
二、 Calcium channel blockers
(一)作用機轉：鈣離子阻斷劑除了直接抑制鈣離子經細胞膜流入細胞內，也能促進胞內鈣離子外流，造成細胞內游離鈣離子降低，從而抑制子宮平滑肌收縮作用而達到安胎效果。
(二)藥物效用：nifedipine為最常被使用於安胎的鈣離子阻斷劑，統合分析顯示與安慰劑相比，其有效地降低48小時內生產之相對風險。與beta-agonists相比則更能有效延長產程約4.5天，及降低新生兒呼吸窘迫症候群、腦室內出血及壞死性腸炎的風險8。
(三)母體副作用：nifedipine促使週邊血管舒張，週邊血管阻力下降，整體代償性心輸出量也會上升，因此孕婦常有噁心、臉潮紅、頭痛、心悸等副作用。僅少部分人可能經歷嚴重的低血壓9。
(四)胎兒副作用：雖然在動物實驗中發現子宮血流量的下降可能導致胎兒缺氧，但在人體研究中並無發現類似結果。
(五)使用劑量與監測：口服nifedipine 20~30mg負荷劑量(loading dose)，後續每3~8小時給予10~20mg，每日最大劑量180mg，總治療時程不超過48小時。需注意的是，當nifedipine與magnesium sulfate合併使用時，可能加乘肌肉抑制作用而導致孕婦出現呼吸抑制10。
三、Beta-agonists
(一)作用機轉：過去有許多隨機對照實驗是針對多項β2 agonists(ritodrine, terbutaline, salbutamol 跟hexoprenaline)的比較，但目前美國FDA（Food and Drug Administration）批准用藥只有ritodrine 。β2 receptor agonists能結合β-腎上腺素受器(β-adrenergic receptor)，活化並增加細胞內腺苷酸環化酶(adenylate cyclase)的濃度，經過一系列磷酸化激活的反應，最終降低細胞內游離鈣離子而達到放鬆子宮肌層的效果。但使用時間拉長後，受器對藥物的敏感下降，終至產生藥物快速耐受性(tachyphylaxis)11。
(二)藥物效用：大部分的隨機對照實驗皆是針對ritodrine的研究，它比安慰劑更有效降低48小時內及七天內生產之相對風險。
(三)母體副作用： 大多對母體的副作用係來自於對β1受器的刺激，會造成心搏加快及心搏排血量的增加；而對於β2受器的刺激則造成週邊血管舒張、舒張性低血壓。綜合兩種受器的反應，患者可能呈現顫抖、心搏過快、心悸、胸悶、喘及低血壓的症狀。在併有心血管疾病、控制不良的甲狀腺亢進或糖尿病的患者上，皆不建議使用。而伴隨有生產大量出血風險的孕婦(前置胎盤或胎盤早期剝離)使用上也應小心，因其藥物副作用可能會使大量出血的症狀(心搏過快及低血壓)被忽略，最嚴重之副作用為肺水腫。
(四)胎兒副作用：在藥物經過胎盤後，胎兒也可能產生心搏過速等症狀。目前對於使用β-agonists是否會增加新生兒腦室內出血仍有爭議。
(五)使用劑量與監測：terbutaline 0.25mg 每4小時皮下注射至宮縮停止，持續24小時；也可以2.5~5mcg/min的速率滴注，每半小時調整，逐漸增加至25mcg/min的最大劑量，而當宮縮停止後逐漸減低至穩定劑量。而給藥期間也需注意母體有無出現上述副作用。
四、Oxytocin receptor antagonists
(一)作用機轉：atosiban為一選擇性的催生素－血管加壓素受器拮抗劑(oxytocin-vasopressin antagonist)，催生素作用在轉化磷酯醯肌醇(phosphatidylinositol)成三磷酸肌醇(inositol triphosphate)，作用於肌漿網(sarcoplasmic reticulum)上釋放鈣離子，促進子宮收縮。而催生素拮抗劑的作用則是競爭催生素的結合受器，使上述作用無效化。因晚期孕程的子宮對催生素較為敏感，此藥在此段時期的作用也愈加顯著12。
(二)藥物效用：目前在實證研究上，無論是atosiban或barusiban均無法顯著降低48小時內的生產。
(三)母體副作用：常見注射處的紅腫過敏反應，目前仍未有明確心血管相關的副作用。
(四)胎兒副作用：過去曾有案例報告指出使用atosiban併發胎兒死亡的情況，但無法排除可能是與感染或極度早產相關。
(五)使用劑量與監測：atosiban起始靜脈注射(bolus injection)6.75mg，隨後以300 mcg/min的速率靜脈滴注3小時，再降為100 mcg/min速率靜脈滴注，一個療程以不超過48小時為限。
五、Magnesium sulfate
(一)作用機轉：硫酸鎂抑制宮縮的機轉仍未明，假說眾多，其中最被廣泛接受的是在細胞膜通道上與鈣離子互相競爭，降低鈣離子進而降低子宮肌膜的收縮。
(二)藥物效用：目前在實證研究上，與安慰劑相比並無法顯著降低48小時內的生產。
(三)母體副作用：出汗及臉潮紅是常見的副作用。在併有重症肌無力的患者應避免使用。
(四)胎兒副作用：在母體使用超過七天的治療，可能導致新生兒血清中鎂、鈣離子及磷濃度異常，但目前傾向其為一短暫的現象，無長期相關後遺症13。
(五)使用劑量與監測：一開始於20分鐘內緩慢靜脈注射給予6gm的負荷劑量(loading dose)，隨後以2gm/hour的速率靜脈滴注，再依照宮縮的程度來做滴注速率的調整。在腎功能不佳的孕產婦身上，應定時抽血監測鎂離子濃度，以防範呼吸和心臟抑制等嚴重的副作用。
六、Nitric oxide donors
(一)作用機轉：一氧化氮可經由多種體內細胞產生，當NO擴散至平滑肌中，與其中的NO receptor結合，產生cGMP去活化protein kinase G(PKG)，最終使平滑肌放鬆14。
(二)藥物效用：目前在實證研究上，與安慰劑相比，並無法顯著降低48小時內的生產。
(三)母體副作用：當NO作用於動脈的平滑肌導致血管舒張後，常見頭痛或低血壓等副作用，原本就有心血管疾病、主動脈功能不全或低血壓的孕婦應該避免使用。
(四)胎兒副作用：雖然理論上也會造成子宮血流量的降低，目前仍未有明確會影響到胎兒的嚴重副作用。
(五)使用劑量與監測：目前可經24小時皮膚貼片或靜脈注射20mcg/min給予，尚未有明確的最佳劑量，原則上以能降低宮縮又不造成嚴重副作用的劑量做調整15。
伍、 結論
當孕婦出現早產的臨床表徵(頻繁且規律宮縮)並已接受完整的安胎前的評估，而胎兒能藉由延遲分娩的治療中獲益，即應給予安胎治療，並在其間密切監測是否有不適合治療的情況產生，同時積極治療根本病因。這些都是現今努力的方向，最終目的是希望降低早產的風險與提升早產兒的健康。
Tocolytic Drugs for Preterm Labour
Chien-Yin Hung1, Chung-Yuan Yang2
1Department of Pharmacy, Yunlin Christian
Hospital
2Dianthus Clinic, Tao yuan
Abstract
Preterm labour is a common but emergent condition during pregnancy. Pregnant women with preterm labour symptoms should be considered whether to use tocolysis therapy. There is a variety of tocolytic drugs, and togolytics may be beneficial for selective cases under individual evaluation and progessional assessment to control the conditions, to reduce complications of preterm labour and enhance the health of mother and fetus. There were certain studies and analyses discussing different tocolytics about the efficacy and side effects of tocolysis therapy. Currently, the therapy for preterm labour is very diverse. Selection of tocolytics requires individual evaluation, understanding the goals and benefits of therapy, and accompanied side effects. Proper adjustment is also a very important issue.
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通訊作者：洪千茵／通訊地址：雲林縣二崙鄉油車村文化路408號
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