淺談子宮內膜異位症藥物治療

楊雅筑¹、林育¹、林佩姿^1,2
1嘉義長庚紀念醫院藥劑科、²長庚科技大學嘉義分部護理系

摘要

子宮內膜異位症是生育年齡婦女常見婦科疾病，造成痛經、性交困難、慢性骨盆腔疼痛和不孕，長期影響女性生活品質甚至是婚姻生活。子宮內膜異位發生原因目前仍不明，大部分人認為是經血逆流使子宮內膜組織附著在子宮外，引起的慢性發炎反應。診斷可根據患者表現、症狀、理學檢查和影像學檢查評估。目前已有多種藥物可以緩解子宮內膜異位疼痛，包含口服複方避孕藥、單方黃體素、GnRH agonist、GnRH antagonist、雄性素、gestrinone 和aromatase inhibitors，藥物治療可減少雌激素濃度與發炎反應，緩解疼痛並使子宮內膜異位萎縮，一旦停藥，症狀復發率高，因此長期治療成效、藥品費用、安全性、服藥順從性等因素，都會作為藥物選擇依據。若藥物治療失敗，可考慮手術治療。

關鍵字： 子宮內膜異位、endometriosis、藥物治療

壹、前言

子宮內膜異位症是育齡婦女常見的婦科疾病，即子宮內膜組織生長在子宮外的部位。好發位置包括卵巢、腹膜、子宮骶韌帶、直腸子宮凹陷處等，少部分發生於腸胃道、泌尿道和胸部，盛行率為6%-10%，於12-80歲的女性都有可能發生¹。異位生長的子宮內膜會引起慢性發炎、結痂或沾黏，因而造成痛經、性交困難、慢性骨盆腔疼痛和不孕。

貳、致病機轉

疾病發生的原因目前仍不明，但最多人認同的理論為經血逆流²。逆流的子宮內膜組織附著在骨盆腔，受到雌激素的刺激增厚並引發發炎反應，導致疼痛和生育能力低下。其他可能機轉為免疫系統缺損，使身體無法完全清除異位生長的細胞；子宮內膜組織透過血液或淋巴系統，轉移到子宮外；腹腔間皮細胞化生而成；先天因素，子宮內膜組織在胚胎時期就已生長在子宮外^1,3。危險因子有月經初潮過早 (小於10歲)、經期大於5天、月經週期小於28天、高咖啡因攝取、子宮構造異常、出生時早產、未生產過的女性、哺乳期過短及白種人³，而家族中有女性子宮內膜異位病史、飲酒也可能造成子宮內膜異位^1,3。

參、症狀

常見症狀有痛經、骨盆腔疼痛、性交疼痛、腸道不適、不孕、排尿或排便困難、下背痛或腹部疼痛¹。疼痛可能是因雌激素引起子宮內膜組織的發炎反應，大量釋出細胞激素、前列腺素及其他發炎物質，使中樞神經系統敏感化而產生疼痛¹，在黃體期晚期和月經來潮前期最劇烈。症狀嚴重的病人，甚至會輸卵管受損，使卵子排出異常及影響卵巢功能，導致不孕。少數病人則會週期性腿痛、坐骨神經痛、直腸出血或血尿，以及因月經性氣胸引起的呼吸困難⁴。

肆、診斷

子宮內膜異位的臨床症狀因與腸胃道疾病或是生殖系統疾病相似，導致平均確診時間為7-12年⁴。臨床上可以透過詢問家族史和病史、理學檢查、影像學檢查、抽血及腹腔鏡來協助診斷，診斷時須排除其他可能造成疼痛的疾病，如：骨盆腔炎、大腸激躁症、間質性膀胱炎等。透過理學檢查，部分患者的陰道穹窿處會有壓痛，或是在子宮及卵巢周圍摸到腫塊³。而一等親內患有子宮內膜異位症的人，比一般人高出7-10倍的機率獲得此疾病¹。影像學檢查中的陰道超音波為最常使用的診斷方法，對於卵巢型子宮內膜異位瘤，超音波具有高敏感性 (93%) 和高專一性 (96%)。但對於深層浸潤的子宮內膜異位，超音波敏感性較低 (79%)，可搭配核磁共振診斷⁵。腹腔鏡手術為確診子宮內膜異位的方法，可鑑定侵犯位置和嚴重度，並取得切片分析，以便排除惡性腫瘤的可能性⁴。腹腔鏡手術可在診斷的同時進行切除或燒灼等治療，缺點則是需要全身麻醉，並且可能有術後相關併發症。

一些中度至重度子宮內膜異位症患者，腫瘤指標 CA-125可能會升高，但因為其敏感度低 (28%)⁴，並在其他疾病如腹膜癌、子宮內膜癌、或月經來潮、妊娠等皆有可能升高，因此現已不建議常規檢測。

伍、治療

子宮內膜異位是一個慢性且和雌激素相關的疾病⁴，治療方向為塑造藥物性停經或是假懷孕現象⁶，使雌激素分泌減少，用以減輕疼痛並抑制新的內膜組織增生。藥物治療對大部分症狀緩解有效，但停藥後復發率高，因此藥物使用應超過3個月並持續使用至停經或計畫懷孕⁴。當懷疑子宮內膜異位疼痛時，經驗性給予非類固醇消炎止痛藥，再根據病人懷孕意願規劃治療方向。若病人決定懷孕，可給予 GnRH agonist、danazol；如果病人無懷孕打算，可使用口服複方避孕藥或是單方黃體素；若治療失敗，再考慮其他藥物治療。以下針對各藥物治療進行介紹，各類藥品比較 (表一)。

表一　子宮內膜異位疼痛藥物整理

一、口服複方避孕藥

雌激素 (ethinyl estradiol，EE) 合併黃體素的口服避孕藥，因可長期使用、病人耐受性佳、費用便宜、可減少卵巢和子宮內膜異位癌等優點，為緩解子宮內膜異位疼痛第一線療法⁷。可能機轉為阻斷內生性雌激素生成和排卵，減少神經纖維密度和抑制血管新生，使子宮內膜組織萎縮並減少疼痛⁸。

一篇隨機對照試驗將 EE 0.035 mg/norethisterone 1mg/day 和安慰劑比較。使用四個週期之後，口服複方避孕藥明顯緩解痛經，但對於緩解與月經無關的骨盆腔疼痛並無顯著差異^4,8。一篇系統性回顧比較口服複方避孕藥療程，使用至少六個月後，連續使用比週期性使用更有效緩解疼痛⁷。目前沒有證據顯示何種複方組合比較有效，高劑量 (> 0.05mg) 的 EE 會造成噁心、乳房疼痛、血管性頭痛、血栓等，而傳統黃體素則因其雄性素活性，而有油脂分泌過多、粉刺、水腫等副作用，使得病人耐受性降低，因此建議低劑量 (≤ 0.035mg) 的 EE 搭配新型黃體素如 drospirenone 或 cyproterone acetate，減少水腫和痤瘡等副作用，增加服藥順從性。

二、單方黃體素

單方黃體素機轉與口服複方避孕藥相似，皆為第一線療法，抑制排卵並降低雌激素濃度，使子宮內膜組織蛻膜化和萎縮。

（一）Medroxyprogesterone acetate

一篇系統性研究提到，每天口服100 mg Medroxyprogesterone acetate 和安慰劑相比，可減少症狀長達12個月，副作用粉刺及水腫則顯著高於安慰劑⁹。目前無證據顯示，長效注射型depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) 比低劑量口服複方避孕藥或 leuprolide 更為有效，反而有注射部位疼痛、體重增加、閉經等副作用⁹，因其抑制排卵效果持久且停藥後恢復排卵功能緩慢，所以未來計畫懷孕者不建議使用 DMPA⁴。

（二）Norethisterone acetate (NETA)

每天口服5-20mg NETA可緩解痛經和骨盆腔疼痛，並減少骨質流失。療程為自月經週期第5天開始，每天兩次口服5mg NETA。若出現點狀出血，則增加為每天兩次10mg，當出血停止時再恢復到先前劑量。治療期間至少4-6個月，約一半的病人會出現突發性出血和高密度膽固醇下降⁴。

（三）Dienogest

Dienogest 為雄性素19-nortestosterone 的衍生物，但不具雄性激素特性，反而有黃體素以及抗雄性激素的活性，因此 dienogest 不僅能減少對脂質和醣類代謝的影響，還能降低皮脂腺增生、痤瘡、水腫等副作用⁶。每天2mg dienogest，最多可連續使用16個月，與每四週肌肉注射3.75mg leuprolide acetate 相比，減緩痛經、性交困難和骨盆疼痛效果相當⁴。一個長達53週的延長開放性試驗，持續使用 dienogest 有效減少疼痛和不規則出血，且減緩疼痛在停藥後維持至少24週⁶。常見副作用為頭痛、乳房不適及噁心。

（四） Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD)

Levonorgestrel 為19-nortestosterone 衍生物，具強效抑制雌激素效果，為子宮內膜異位的第二線療法⁴。LNG-IUD 俗稱子宮環，起始速率為每24小時在子宮內釋放20mcg levonorgestrel，可放置五年不需更換。LNG-IUD 的好處是可以避孕、減少骨盆腔疼痛、痛經及性交痛，並縮小子宮內膜病變、減少腹腔鏡摘除手術後的復發率⁶，且因局部給藥方式能減少黃體素造成的全身性副作用，缺點則是有些 IUD 會自行排出，以及骨盆感染風險⁴。健保給付條件為限使用於連續3個月 (含) 以上月經經血過多導致嚴重貧血 (Hemoglobin ≦ 10g/dL) 之婦女，且每次使用後之五年內，不得再次使用。

三、 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist

GnRH agonist 為緩解子宮內膜異位疼痛的二線療法，初期作用在 GnRH 受體上，促黃體素 (luteinizing hormone，LH) 和促濾泡成熟素 (follicle-stimulating hormone，FSH) 分泌，使促性腺激素 (gonadotropin) 短暫升高。若持續使用，負回饋抑制 LH 和 FSH，使性腺類固醇濃度降低，造成「停經現象」，抑制子宮內膜生長³。每四週皮下注射 goserelin depot 3.6mg，共六個月，不只可用於子宮內膜異位疼痛治療，還能促進排卵、幫助生育。每三個月皮下注射 goserelin depot 10.8mg 目前沒有證據顯示可抑制血漿中 oestradiol，因此只適用於攝護腺癌，不建議用於女性。每4週皮下注射 leuprorelin acetate depot 3.75mg 或每三個月皮下注射 leuprorelin acetate depot 11.25mg，可緩解疼痛及縮小子宮內膜異位，首次治療或重新治療的持續時間應限制在6個月內。GnRH agonist 常見副作用為熱潮紅、失眠及陰道乾澀，且比其他賀爾蒙療法造成較多的骨質流失，因此建議使用 GnRH agonist 時，應同時給予雌激素或黃體素至少6個月，以免產生因雌激素缺乏引起的相關症狀。

四、 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist

GnRH antagonist 競爭性抑制腦下垂體中的 GnRH 受體，使得促腺性激素和雌二醇快速減少，elagolix 是目前唯一被美國 FDA 核准的口服 GnRH antagonist，用法為每天服用低劑量 elagolix (一天一次150 mg，24個月)，或是高劑量 (一天兩次200 mg，持續六個月)。在臨床試驗中分別將高劑量組和和低劑量組的 elagolix 與安慰劑比較，經過三個月的治療，低劑量組的痛經患者反應率為43.4%，非經期盆腔疼痛患者的反應率為49.8%，高劑量組分別為72.4%和57.8%，安慰劑組則為22.7%和36.5%，並持續到六個月。臨床試驗顯示 elagolix 不論劑量如何都有效減緩痛經和非經期的骨盆腔疼痛¹⁰，副作用為雌激素低下引起的熱潮紅、血脂上升以及骨質流失。

五、Danazol

Danazol 為雄性素衍生物，機轉為抑制促性腺激素分泌並誘導閉經。每天兩次100-400mg danazol，可減緩疼痛，但是很多人會因為體重增加、脂質代謝異常、痤瘡、多毛症等副作用而無法耐受^3,4。因此每天低劑量 (100mg) 服用 danazol，或許可減少雄性素副作用和增加病人順從性^1,4。

六、Gestrinone

Gestrinone 為具有抗雌激素、抗黃體素以及雄性素的合成類固醇，抑制腦下垂體釋放促性腺激素，抑制排卵、使子宮內膜異位萎縮，用法為每週兩次，每次2.5mg 持續六個月。一篇系統性回顧比較每週兩次2.5mg gestrinone 和一天兩次200mg danazol，兩組減少子宮內膜異位疼痛效果相似，副作用為熱潮紅。

七、Aromatase inhibitors

研究觀察到子宮內膜異位就算在缺乏促性腺激素的刺激下，亦能活化 aromatase 並製造雌激素⁴，aromatase inhibitors 如 letrozole (2.5mg/day)、anastrozole (1mg/day)、exemestane (25mg/day) 可直接減少子宮附近雌激素濃度達97-99%⁶。在尚未停經的女性，合併黃體素或 GnRH analogues 或口服複方避孕藥，可減少卵巢活性，避免濾泡囊腫生成⁶。Letrozole 合併 NETA 被發現比 NETA 單用更能減少骨盆腔疼痛。常見副作用為頭痛、熱潮紅和骨質疏鬆症。因停藥後復發率高，只被建議用在對其他治療或手術無效時使用。

八、其他

目前無足夠的證據證明非類固醇消炎止痛藥能有效緩解子宮內膜異位疼痛，然而在原發性經痛上，仍為第一線治療，因此在確診前仍經驗性使用於緩解骨盆腔疼痛³。

陸、結論

子宮內膜異位為慢性發炎疾病，藥物治療以減少疼痛及抑制內膜增生為主。一旦發生痛經，可經驗性給予非類固醇消炎止痛藥，若懷疑或確診子宮內膜異位，後續再根據病人懷孕意願，選擇適當藥物治療。藥物治療為子宮內膜異位優先採取方式，選擇需綜合考量長期治療成效、藥品費用、安全性、服藥順從性，若成效不佳，可考慮其他治療策略，例如手術治療。

Pharmacotherapy of endometriosis

Ya-Zhu Yang¹, Pei-Tzu Lin^1,2, Yu-Shih Lin¹

¹Department of Pharmacy, Chiayi Chang Gung Memorial Hospital
²Department of Nursing, Chang Gung University of Science and Technology

Abstract

Endometriosis is a common gynecological disease in women of childbearing age, causing dysmenorrhea, difficulty in sexual intercourse, chronic pelvic pain and infertility, which affects women's quality and sextual of life. The cause of endometriosis is still unknown. The most accepted theory is retrograde menstruation: the endometrial tissue adheres to the outside of the uterus and causes chronic inflammatory reaction. Diagnosis can be assessed based on patient performance, symptoms, physical examination, and imaging findings. Medicine, including oral combined hormonal contraceptives, progestins monotherapy, GnRH agonist, GnRH antagonist, danazol, gestrinone and aromatase inhibitors, suppress ovarian activity to reduce inflammatory reaction, relieve pain and make endometriosis atrophy. The recurrence rate is high after discontinuing the medication. When taking medicine, we could choose base on the long-term effectiveness, medicine cost, safety, medication adherence. If the medication treatment fails, surgery could be considered.

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