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Vol. 36 No.4
Dec. 31 2020
中華民國一○九年十二月卅一日出版

高劑量Aspirin於川崎症病人的治療角色

 

林燕縫1、龐琇綾1、劉淑貞1、王郁青1、郭和昌2
1高雄長庚紀念醫院藥劑科、2高雄長庚紀念醫院川崎症中心

摘要

川崎症(川崎氏症、川崎病、Kawasaki disease、mucocutaneous lymph node syndrome)是一種發熱性全身系統血管炎,常見於5歲以下兒童,急性期使用高劑量aspirin(阿斯匹林)與高劑量intravenous immunoglobulin(IVIG,免疫球蛋白)治療,其致病原因自1967年發現至今已50年,但尚未釐清。川崎症是兒童後天性心臟病的主因,其最明顯的併發症是冠狀動脈病變包括冠狀動脈瘤、冠狀動脈擴張、狹窄、破裂和阻塞。在川崎症急性期約有25-30%會產生冠狀動脈病變,儘管大多數是短暫且過渡性的病變,仍有5-10%病童留下終生影響。因此積極治療川崎症的目標是減少冠狀動脈病變的發展,本文章將說明如何治療川崎症與討論高劑量阿斯匹林在急性期的治療角色。

關鍵字: 川崎症、Aspirin、阿斯匹林、劑量、兒童

壹、前言

根據治療指南1,川崎症的主要治療包括高劑量免疫球蛋白與阿斯匹林。根據研究顯示阿斯匹林可以減少發燒的時間,但因為會增加30%死亡率,故根據世界衛生組織(WHO)建議,18歲以下病人禁止使用高劑量阿斯匹林於退燒治療。但由於川崎症是少數仍在使用高劑量阿斯匹林的兒童發燒疾病,這樣的治療是否需要調整的確值得我們深思與探討。川崎症最常見於5歲以下兒童(2歲以下就佔了80%),通常急性期會使用高劑量阿斯匹林,但這種高劑量的治療選擇與持續處方的時間則每個醫師做法不同,退燒後會改用低劑量阿斯匹林是較一致的做法。有些隨機對照研究2比較探討川崎症急性期靜脈注射免疫球蛋白或靜脈注射免疫球蛋白合併高劑量阿斯匹林,以確定是否有必要讓兒童在急性期川崎症的治療接觸高劑量阿斯匹林。然而截至目前為止,有關使用阿斯匹林的最佳劑量仍然存在著許多的爭議。

貳、川崎症的介紹

川崎症是一種原因不明的急性系統性血管炎,主要發生在5歲以下的兒童,特別是2歲以下,亞洲盛行率每10萬個5歲以下兒童在日本有248人,韓國128人,台灣69人罹患此病,而歐美則小於10人。在發燒後15至45天之間,白血球、血小板及肝指數會上升,白蛋白會下降,有貧血及膿尿等異常指數,有極高風險發生如冠狀動脈血管炎和動脈瘤等併發症,若未經完善治療,可能會導致數月至數年後發生心肌梗塞或猝死。由於診斷主要是依據臨床表徵和症狀,故確診和治療可能因而延遲,導致冠狀動脈病變併發症產生,有20%至25%的病童未經正確治療而形成動脈瘤3,影響孩子一生。

川崎症由日本兒科醫生Tomisaku Kawasaki於1967年描述,至今其確切的病因仍是未知,主要的臨床表現為:(1)發燒超過5天(2)雙眼結膜炎(3)草莓舌或口腔黏膜炎症(4)多形性皮疹(5)手腳末端紅腫和脫皮(6)非化膿性頸部淋巴結腫大,最嚴重的併發症則是冠狀動脈病變。雖然川崎症有特別的臨床特徵,但其潛在的免疫致病機制,特別是冠狀動脈瘤的成因4仍在研究中。

參、川崎症診斷標準

當發燒超過5天(耳溫大於38℃)合併存在以下五個主要臨床症狀中至少四個:非化膿性結膜炎(無分泌物且很少畏光或眼痛)、多形性皮疹(常見的是非特異瀰漫性斑丘)、唇或口腔黏膜異常(唇部紅斑,乾裂,脫皮和出血,「草莓舌」,口咽黏膜瀰漫性發炎)、四肢異常(手掌和腳掌的發紅與腫脹,手或腳僵硬,末端有時疼痛,退燒後手指和腳趾脫皮)、頸淋巴結腫大(單側的且直徑超過1.5厘米)。為方便民眾及第一線醫護人員更容易記住川崎症的5個診斷要件,高雄長庚醫院川崎症中心醫師郭和昌創立川崎症症狀的診斷速記口訣「1-2-3-4-5」(表一)。

表一 川崎症症狀診斷速記口訣「1-2-3-4-5」5

肆、川崎症的治療

一、 標準療法

1. 高劑量免疫球蛋白:2g∕kg於10-12小時輸注完成,可將形成冠狀動脈病變罹病率從20-25%降至3-5%,被認為是目前川崎症的標準治療,其機轉為免疫調節,確診時即須使用,能明顯降低心血管發炎,須注意血液製劑相關副作用。

2. 阿斯匹林:在急性期合併免疫球蛋白,以每天80-100 mg / kg分四次給藥。發燒消退後於體溫穩定或出院時,劑量即降至3-5mg / kg /day一天一次給藥,並且應持續給藥到發病後至少6-8週或是直至冠狀動脈病變回復到正常為止1

二、其他治療方案-適用於產生免疫球蛋白耐藥性 (IVIG non-responsiveness, resistant or failure)病人

1.類固醇脈衝療法:靜脈注射一般劑量30倍的高劑量 methylprednisolone(IVMP, 30mg/kg,最大劑量為1000mg/day,連續處方3天)6 ,由於免疫球蛋白耐藥性的川崎症病人,其冠狀動脈瘤形成風險明顯較高,在免疫球蛋白和阿斯匹林治療後仍發燒的病童,進行類固醇脈衝療法,似乎有益於免疫球蛋白耐藥性的病人。

2. Infliximab(TNF-α-blockers):5 mg / kg靜脈滴注,可做為免疫球蛋白耐藥性患者再次輸注免疫球蛋白或類固醇的替代方案,只需單次給藥。

伍、阿斯匹林的作用機轉

1. 低劑量(3-5mg/kg):抗血小板凝集,利用通過血小板cyclooxygenase (COX-1) 的不可逆抑制,阻止Arachidonic acid(花生四烯酸)轉換成thromboxane A2,減少血小板聚集和釋放反應以抑制血小板凝集。

2. 高劑量 (大於30mg/kg):消炎、止痛、解熱與其他非類固醇消炎藥有相同 cyclooxygenase (環氧化酶) 抑制點,高劑量會抑制動脈管壁 cyclooxygenase (COX2) 的乙醯化,干擾強力血管擴張劑及血小板凝集抑制劑-prostacyclin (前列環素)生成,而產生消炎及解熱止痛效果7

陸、阿斯匹林使用禁忌

一、不得併服含酒精飲料,因可能造成胃出血。

二、不宜使用於18歲以下兒童及青少年之退燒,因為要是合併水痘或流行性感冒,會引發雷氏症候群(Reye's Syndrome) ,有高達30%死亡率(WHO)。

三、蠶豆症(6-磷酸葡萄糖脫氫缺乏症,Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency, G6PD deficiency), G6PD缺乏症患者可能因接觸阿斯匹林依嚴重度區分可能會引起溶血性貧血,但非絕對禁忌。

根據文獻:患有川崎症且 G6PD 缺陷的兒童,治療期間無使用任何阿斯匹林,在接受免疫球蛋白治療後,持續發燒的時間長短、冠狀動脈病變發生比例及對免疫球蛋白治療的反應率並無統計上差別,所以似乎沒有必要將患有急性川崎症的兒童暴露於高劑量阿斯匹林的治療8風險下。

柒、雷氏症候群與阿斯匹林、川崎症及疫苗接種關係

雷氏症候群(Reye's Syndrome)是線粒體的急性衰竭,發病原因不確定,主要發生於兒童。當兒童在患有水痘或流行性感冒(influenza,流感)時,若使用阿斯匹林可能會引發雷氏症候群。雷氏症候群的症狀出現在阿斯匹林治療開始後15天內,出現的症狀包括嘔吐、食慾不振、活動減少,肝腫大和嗜睡。不過,直至目前並沒有關於雷氏症候群發病率與阿斯匹林劑量之間相關性的證據。大多數雷氏症候群病童有病毒感染的前驅症狀,由於阿斯匹林是治療川崎症的有效和必要的治療方法,所以川崎症患者若懷疑有雷氏症候群時,應建議短期內停用阿斯匹林或在流感或水痘流行期間改用其他藥物(如:dipyridamole或clopidogrel)替代阿斯匹林的抗血小板功能。此外,接受阿斯匹林治療的兒童,應在開始治療後15天內密切觀察雷氏症候群的相關症狀9

疫苗生產商建議,在給予水痘疫苗後6週內10使用阿斯匹林,所以,醫師需要權衡包括水痘疫苗、接受長期阿斯匹林治療的兒童水痘感染等的相關風險。如果兒童出現流感或水痘的症狀,或暴露於流感或水痘的環境時,應提醒正在接受阿斯匹林治療的兒童父母及其醫師,評估是否接種疫苗。

阿斯匹林、活性疫苗與川崎症間需要注意的關係整理詳見表二。

表二 阿斯匹林、活性疫苗與川崎症之需要注意關係整理10

捌、高、低劑量阿斯匹林於川崎症治療文獻回顧

川崎症的標準治療包括靜脈注射免疫球蛋白,單次劑量為2g/kg,加上80-100mg的高劑量口服阿斯匹林。根據Aliakbar等人研究,對照組在發病後14天內接受每日劑量80-100mg/kg/day的阿斯匹林,然後將高劑量阿斯匹林改為低劑量(3-5mg/kg/day)治療6-8週。研究組則在超音波與心電圖檢查中未觀察到冠狀動脈病變之後,以每日3-5mg/kg/day低劑量阿斯匹林治療8-10週。根據這項研究的結果發現,對於發燒持續時間和住院天數,高劑量阿斯匹林並沒有優於低劑量11

另外,根據Kuo等人研究指出,川崎症急性期使用高劑量阿斯匹林並無明顯益處,於冠狀動脈病變形成發生率和住院天數,與低劑量阿斯匹林間也無顯著差異,所以高劑量的阿斯匹林使用與否似乎不會改變治療的效果。但是免疫球蛋白治療後,高劑量阿斯匹林反而會影響血紅蛋白值(Hemoglobin)回升,並延遲發炎指標C反應蛋白(CRP)的下降與改善。此研究結果顯示:在川崎症急性期高劑量阿斯匹林治療的不必要性12

Frederic等人發表了回顧性、非隨機性研究,包括2004年至2015年間,5個機構的0至10歲急性川崎症兒童患者,其中2機構常規使用低劑量阿斯匹林(3-5mg/kg/day)、3機構使用高劑量阿斯匹林(80mg/kg/day),根據阿斯匹林劑量評估了冠狀動脈病變異常的風險。所有受試者均在發燒後10天內接受阿斯匹林和靜脈注射免疫球蛋白。結果發現阿斯匹林劑量對冠狀動脈病變異常的風險沒有差異,再次提到高劑量阿斯匹林治療的不需要性13

Goni Lee等人研究在不同時期川崎症患者的治療。研究組(免疫球蛋白治療,無急性期阿斯匹林同時使用)與對照組(接受免疫球蛋白加上高劑量阿斯匹林治療),對比較兩組免疫球蛋白反應、持續發燒時間、CRP小於3mg/dL的時間和冠狀動脈病變的發生率。結論發現:雖然高劑量阿斯匹林縮短了發燒的持續時間,但在急性期不使用阿斯匹林治療的病童,對免疫球蛋白的治療反應、炎症的改善及冠狀動脈病變是沒有影響。在以免疫球蛋白為主的治療中,高劑量阿斯匹林對川崎症急性期的治療角色已逐漸式微14

Kuo等人也正在進行川崎症急性期,單獨靜脈注射免疫球蛋白和併用高劑量阿斯匹林的有效性比較研究:研究設計為一個多中心、前瞻性、隨機對照的評估者雙盲試驗。有兩個平行組,以確定免疫球蛋白單獨作為急性期川崎症的主要治療,是否與併用高劑量阿斯匹林治療同樣有效。試驗終點為6-8週時觀察冠狀動脈病變形成。文章內容提到其他類似回顧性研究,均指出高劑量阿斯匹林在川崎症急性期沒有顯著的益處 2

玖、結論

在疾病的急性期應給予高劑量阿斯匹林(80-100mg/kg/day,分四次給藥),並持續至兒童無發燒48至72小時。一些臨床醫生選擇繼續服用高劑量阿斯匹林14天,當停用高劑量阿斯匹林時,應給予低劑量(3-5mg/kg/day)的阿斯匹林,並持續至第6-8週,直到沒有冠狀動脈病變的跡象。對於高劑量阿斯匹林在急性期的使用與否,做法並不一致。有些醫師乾脆都不用高劑量,只於退燒後才使用低劑量,有些會用中高劑量(30-50mg/kg/day),有些用標準高劑量(80-100mg/kg/day)。目前有多篇研究報告指出,高劑量阿斯匹林的使用,在川崎症的治療並沒有扮演重要的角色。川崎症急性期高劑量阿斯匹林使用與否尚無定論,中高劑量也是一種選擇,但現今多數治療準則仍建議使用高劑量,然而大多數的研究報告卻不支持高劑量的使用,因此仍需要更多的多中心隨機對照試驗才能做出確定的結論。我們期望未來能有更多的相關研究,以便更新現有的治療準則,讓病童接受到更精準的醫療。

 

Therapeutic role of high-dose aspirin in patients with Kawasaki disease

Yeng-Feng Lin1, Hsiu-Ling Pang1, Shu-Chen Liu1 ,Yu-Chin Lily Wang1,Ho-Chang Kuo2

1Department of pharmacy Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital
2Department of Pediatrics and Kawasaki Disease Center Kaohsiung Chang Gung
Memorial Hospital

Abstract

Kawasaki disease (KD) is a febrile systemic vasculitis, most commonly in children under 5 years of age. The pathogenesis of KD and mechanism of IVIG treatment are still unknown. KD is now the leading cause of acquired heart disease in developing and developed countries. The most serious complications arecoronary artery lesions including aneurysm formation, coronary arterly dilatation, stenosis and occlusion.Coronary artery dilatation was found in approximately 25-30% of patients with KD, although most of them were transient. Reducing the formation rate of coronary artery lesion was the most important part of managing KD. High dose aspirin and IVIG is the standard treatment for KD, but therapeutic role of high-dose aspirin during acute stage is a problem that we must mention and discuss in this article.

參考資料:

1. Newburger J, Takahashi M, Gerber M, et al: Diagnosis, treatment,and long-term management of Kawasaki disease:a statement for health professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki Disease,Council on Cardiovascular Disease in the Young, American Heart Association 2004;110:2747-71.

2. Kuo HC, Guo MH, Lo MH, et al: Effectiveness of intravenous immunoglobulin alone and intravenous immunoglobulin combined with high-dose aspirin in the acute stage of Kawasaki disease: study protocol for a randomized controlled trial, BMC Pediatrics 2018;18:200-6.

3. Rupal M, Stanford T : Kawasaki disease: a comprehensive review of treatment options , Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2015; 40: 620-5

4. Mccrindle BW,Rowley AH,Burns JC, et al : Diagnosis Treatment and Long-Term Management of Kawasaki Disease AHA Scientific Stataement 2017;135:927-99.

5. 林鈺庭、 林燕縫、 林怡攸等:川崎症與疫苗的新進展。台灣醫界2018;61:15-9。

6. Robin G: Kawasaki Disease: A Review. Journal of Pediatric Health Care 2011;25:383-6

7. 朱婉兒、樓亞洲、朱姿樺等:探討Acetylsalicylic acid (Aspirin)與其他藥物之交互作用。The Journal of Pharmacy 2018;95:114-5。

8. Chen CH, Lin LY,Yang KD, et al: Kawasaki disease with G6PD deficiency report of one case and literature review. Journal of Microbiology,Immunology and Infection 2014;47:261-3.

9. Su EJ, Hsieh JH, Hsu CC, et al: Reye's Syndrome Arising from the Treatment of Kawasaki Disease, HK J Paediatr (New Series) 2018;23:185-7.

10. Tacke CE, Smits GP, van der Klis FR, et al: Reduced serologic response to mumps, measles, and rubella vaccination in patients treated with intravenous immunoglobulin for Kawasaki disease. J Allergy Clin Immunol 2013; 131:1701-3.

11. Rahbarimanesh A,Mozhgan TG,Mohannadinejad P, et al: Comparison of High-Dose versus Low-Dose Aspirin in the Management of Kawasaki Disease,Indian J Pediatr.2014,doi:10.1007/s12098-014-1437-0

12. Kuo HC: Preventing coronary artery lesions in Kawasaki disease, Biomedical Journal 2017;40:141-6

13. Dallaire F,Zoe FM,Blais S, et al: Aspirin Dose and Prevention of Coronary Abnormalities in Kawasaki,Disease, American Academy of Pediatrics 2017;139:1-9.

14. Lee G, Lee SE, Hong YM, et al: Is High-Dose Aspirin Necessary in the Acute Phase of Kawasaki Disease, Korean Circulation Journal 2013;43:182-6.

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