類固醇應用於ARDS之探討

李旻芳¹、吳智遠¹、蔡慈貞²、蕭旋玲^2,4、黃崇旂^3,4
1新北市立土城醫院藥劑科、²林口長庚紀念醫院藥劑部
³林口長庚紀念醫院呼吸胸腔科、⁴長庚大學呼吸治療學系

摘要

急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)每年約影響全球 三百萬人口，其疾病進展快速，死亡率至今仍高居不下，因此如何精確診斷並及時治 療至關重要。ARDS會造成嚴重低血氧症伴隨呼吸困難，必須採取適當的肺部保護通 氣策略，並合併支持療法以改善病人症狀與預後。藥物治療部份以類固醇療法為近年 熱門討論議題，然而此法對病人是否有助益仍有爭論。本篇旨在介紹ARDS的診斷與 治療方式，並藉由回顧相關文獻了解類固醇療法於ARDS病人之療效及使用時機，以 期提供臨床上治療方針之參考。

關鍵字： 急性呼吸窘迫症候群、柏林定義、類固醇療法、ARDS、methylprednisolone、 corticosteroids

壹、前言

急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是急性的肺部損傷，導致肺部發炎及肺泡通透性增加，病人的臨床特徵為胸部X光雙側呈瀰漫性浸潤，伴隨肺部的順應性下降，造成嚴重低血氧症與呼吸困難。雖然近年來呼吸治療設備與醫療處置不斷進步，ARDS的死亡率依舊偏高，對於醫療人員而言，仍是棘手且危急的病症。目前的治療原則，以治療低血氧症及支持療法(supportive care)為主¹；在藥物治療部分，類固醇被認為可能降低ARDS導致的發炎反應及減少肺部纖維化的情形，然而對於死亡率及病人之預後是否有所幫助仍有爭論。本文將回顧相關研究並探討類固醇應用於ARDS病人之角色。

貳、ARDS之流行病學

每年全球約有三百萬人口罹患ARDS，導致10%病人入住加護病房1。ARDS的發生率在各地區具有明顯差異，歐洲地區為5-7人/10萬人年；美國的發生率遠高於其他國家，每10萬人年中有34人²，每年約造成75,000人死亡。Chen等人分析台灣健保資料庫並於2015年發表的世代研究指出，校正年齡後，台灣的ARDS發生率為15.19人/10萬人年，且ARDS病人院內死亡率高達57.8%，此外，超過80歲的高齡病人其死亡率遠高於年齡介於18-29歲之年輕族群(68.2% vs. 33.5%，p < 0.001)³。

參、ARDS之臨床表徵

病人通常在誘發事件(inciting event)發生後6-72小時內產生呼吸困難及血氧飽和度下降之情形。常見的誘發事件如：敗血症、吸入性肺炎、燒傷或外傷、急性胰臟炎及休克等。病人可能的臨床表徵為呼吸急促、心搏過速，嚴重者會有急性意識混亂狀態(acute confusion)、發汗、呼吸窘迫甚至發紺⁴。

肆、ARDS之診斷

1967年Ashbaugh等人即對ARDS有所描述，但未有明確定義，直到1994年歐美共識會議(American-European Consensus Conference，AECC)才正式定義ARDS，經過18年的臨床應用後發現AECC的定義仍不夠精確，因此歐洲重症醫學會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)於2012年制定了柏林定義(Berlin definition)⁵，提出的倡議獲得美國胸腔醫學會(American Thoracic Society，ATS)和美國重症醫學會(Society of Critical Care Medicine，SCCM)的認可，也成為目前臨床上診斷ARDS的主要依據。柏林定義評估項目如下︰(1)於ㄧ周內所發生新的/急性惡化的呼吸事件、(2)胸部影像學顯示雙側肺陰影(opacity)，且無法完全以肺積液、肺塌陷或肺結節解釋、(3)關於肺水腫的來源，病人呼吸衰竭無法完全以心衰竭或積液過多解釋、(4)低血氧的程度，根據氧合指數(PaO2/FiO2)可將ARDS的嚴重度分為輕度、中度及重度，詳細分級請見表一⁵。雖然柏林定義已改善AECC診斷之缺陷，但仍有其侷限性(limitation)，因此臨床上還可使用其他檢查或儀器協助診斷，如︰持續追蹤胸部X光與電腦斷層掃描可以監測ARDS疾病之進程、心肺容積監視器(pulse-induced contour cardiac output monitor，PiCCO)可反映肺水腫的程度、心臟超音波可協助辨別是否為心因性肺水腫(cardiogenic pulmonary edema)、支氣管肺泡灌洗(broncho-alveolar lavage，BAL)可辨識感染來源，當病人診斷困難或對治療效果不佳時，則可考慮進行肺部切片(lung biopsy)²。

表一 柏林定義(Berlin definition)⁵

伍、ARDS之治療

ARDS的治療方式以治療低血氧症與支持療法為主，藉由妥善的治療可降低病人死亡率。

一、治療低血氧症

治療低血氧症主要的方式為肺部保護通氣策略(lung protective ventilation strategy)，並避免使用呼吸器導致的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI)。呼吸器使用建議目標為︰

(1)設定氣道高原壓(airway plateau pressure，Pplate)≦30cmH₂O，並維持低潮氣容積(tidal volume，V_T)目標為6ml/kg，此舉可減少病人死亡率並增加脫離呼吸器天數。(2)建議中度或重度ARDS病人維持高吐氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)，高吐氣末正壓可維持肺泡擴張，防止肺泡塌陷，進而提高病人的氧合能力，亦可降低住院死亡率與減少依賴呼吸器天數。(3)氧氣目標為動脈氧分壓(arterial oxygen tension，PaO₂) 55-80 mmHg或血氧飽和度(peripheral arterial oxygen saturation，SpO₂)達到88~95%。(4)容許性高碳酸血症(pH≧7.25)，使用低潮氣容積之策略，可能會使得病人血中CO₂濃度升高，而pH≧7.25是可以被允許的範圍。

運用肺部保護通氣策略後，若病人低血氧情況仍未見改善(氧合指數PaO₂/FiO₂≦150 mmHg)，可考慮其他輔助治療，如︰採取俯臥姿勢(prone position)、給予神經肌肉阻斷劑、執行肺泡回復術(lung recruitment maneuver)。低血氧情況更甚者，可考量病人情況選用高頻振盪式呼吸器(high-frequency oscillatory ventilation，HFOV)或靜脈-靜脈葉克膜(venovenous extracorporeal membrane oxygen，VV ECMO)^1,2。

二、支持療法

支持療法包含妥善運用止痛劑、鎮靜劑與神經肌肉阻斷劑、給予適當營養照護與預防深層靜脈栓塞(venous thromboembolism，VTE)。

(一) 妥善運用止痛劑、鎮靜劑與神經肌肉阻斷劑

對於輕、中度ARDS，建議對病人進行輕度鎮靜(lightly sedated)並配合適當的止痛藥，可改善病人對呼吸器的耐受性與減少氧氣的需求，benzodiazepines類藥品應避免使用²，並常規喚醒病人，以間歇性給予鎮靜劑方式取代連續輸注，可減少病人依賴呼吸器的時間及降低院內感染的風險⁶。此外，目前研究證據顯示，使用呼吸器之病人進行深度鎮靜會增加死亡率，反之，鼓勵病人及早進行活動則對預後有幫助²。對於重度ARDS病人，研究顯示早期(48小時內)給予神經肌肉阻斷劑cisatracurium可顯著改善病人之90天存活率(p = 0.04)，並增加病人脫離呼吸器天數(p = 0.03)⁷。

(二)給予適當營養照護

由於ARDS患者的分解代謝作用(catabolic)旺盛，營養支持可能有助於抵消因分解代謝造成的損失，並可調節壓力引起之代謝反應，促進免疫功能⁶。若病人可接受腸道營養，可於初期給予6天左右的少量進食(trophic feeding)²，幫助保護腸黏膜屏障，減少腸道細菌位移(translocation)及降低腸胃道出血風險⁶。保健食品如魚油則對於病人無明顯助益²。

(三)預防深層靜脈栓塞

ARDS病人有較高發生靜脈栓塞的危險性，須同時衡量病人發生血栓及重大出血事件之風險以選擇適當的預防措施。若病人發生靜脈栓塞風險為極低度，鼓勵及早進行活動即可；若靜脈栓塞風險為低度之病人，建議採取物理性預防措施(mechanical methods)，如︰漸歇性氣動加壓設備(intermittent pneumatic compression devices)或漸增壓力襪(graduated compression stockings) ；中度或高度靜脈栓塞風險之病人則須給予低分子量肝素(low molecular weight heparin，LMWH)作為預防⁸。

陸、類固醇應用於ARDS之探討

ARDS病理上的變化分為3個時期，第1-3天為滲出期(exudative phase)，第3-7天為增生期(proliferative phase)，部份病人晚期會進入纖維化時期(fibrotic phase)。由於類固醇療法被認為對於上述病理變化，如持續性的發炎反應、伴隨實質細胞增生(parenchymal-cell proliferation)及膠原蛋白紊亂沉積(disordered deposition of collagen)等過程，可能有改善之效果，因此早在1997年LaSRS trial即針對ARDS病人進行收案，觀察使用類固醇與否和病人預後之關聯，其研究結果發表於2006年的新英格蘭期刊，作者發現ARDS發生14天後使用methylprednisolone會顯著增加病人死亡率⁹，此結論與原先假設相反，因此開啟學者對於此議題的關注。近幾年陸續有研究探討，然而關於類固醇的最佳劑量與使用時機證據仍不夠充分，是否對於ARDS病人預後有助益亦未達成共識。目前僅2017年ESICM指引建議中至重度ARDS病人(PaO₂/FiO₂≦200 mmHg)在發生14天內可考慮使用corticosteroid治療¹⁰。此建議主要根據2016年發表之文獻，作者Meduri等人搜集個別受試者資料(individual participant data，IPD)之統合分析，納入4個試驗共322位由於肺炎、敗血症、外傷或手術導致之ARDS病人(表二)，比較使用methylprednisolone與未使用類固醇族群之預後，分析結果顯示28天中使用methylprednisolone治療者平均13.3天不須仰賴呼吸器，未使用類固醇者平均僅有7.6天，且兩者達統計學上差異(p < 0.001)，此外，ARDS發生14天內住院死亡率在methylprednisolone組較未使用組低(20% vs. 39%，p < 0.001)，亦達統計學上差異，因此作者認為ARDS發生14天內使用類固醇可加速緩解ARDS病情且可降低病人死亡率¹¹。

表二 根據個別受試者資料納入之4個隨機臨床試驗基本資料¹¹

柒、類固醇應用於H1N1引起之ARDS探討

2009年3月墨西哥及美國傳出H1N1新型流感疫情，並迅速蔓延至全球造成大流行，Li等人以台灣北部某醫學中心資料，收錄66位罹患H1N1且需呼吸器治療之病人進行回溯性研究，作者發現高達82%的病人會演變為ARDS，且有1/3的病人在住院中死亡¹²。根據統計，2009年H1N1流行期間，有18~51%重症病人接受類固醇作為呼吸衰竭之輔助治療，然而探討類固醇於此族群是否有益的研究不多，目前較新且證據等級較高的文獻為Brun-Buisson等人在 2011年發表的回溯性世代研究。此研究納入208位感染H1N1肺炎導致ARDS且住進ICU使用呼吸器治療之病人，並依照入住ICU 14天內是否使用corticosteroids分為治療組與對照組。類固醇起始中位數劑量(median initial dose)換算為hydrocortisone為270 mg/day，治療療程中位數為11天，追蹤60天後比較2組病人之預後，結果發現治療組死亡率顯著高於對照組(33.7% vs. 16.8%，p < 0.005)；使用呼吸器天數在兩組間無顯著差異(治療組17天，對照組13天，p = 0.07)；兩組病人的ICU住院天數亦無差別(17天vs. 21天，p = 0.11)。此外，根據次群組分析結果，早期(使用呼吸器3天內)給予類固醇之病人相較未使用者有顯著較高的死亡率(aHR = 3.42，95%CI = 1.73-6.75，p = 0.001)，然而，較晚期才投與類固醇者(使用呼吸器3天後)，其死亡率與未使用者則無統計學上之差異(aHR = 1.93，95%CI = 0.84-4.43，p = 0.12)。依照上述證據，作者認為H1N1肺炎導致ARDS之族群使用類固醇並無益處，早期(使用呼吸器3天內)給予甚至可能有害¹³。

捌、結論

ARDS的治療原則，目前以肺部保護通氣策略治療低血氧症、妥善運用止痛劑、鎮靜劑與神經肌肉阻斷劑、給予適當營養照護及預防深層靜脈栓塞等支持療法為主。藥物治療部分，類固醇因其具有減輕發炎反應及減少肺部纖維化之作用，有研究認為用於治療ARDS病人可降低死亡率，也有文獻持相反意見，有關於類固醇的最佳劑量與使用時機證據仍不夠充分，因此專家學者於此議題尚未達成共識，目前僅2017年歐洲重症醫學會ARDS治療指引建議中至重度ARDS病人(PaO₂/FiO₂≦200 mmHg)在發生14天內可考慮使用corticosteroid治療。另外，已知類固醇在不同病人族群治療效果有差異性，H1N1肺炎導致ARDS之族群使用類固醇治療並無益處，早期(使用呼吸器3天內)給予甚至可能有害。藉由本文的討論，希望可以提供臨床照護團隊關於類固醇用於ARDS之最新佐證，當臨床使用類固醇治療時須考量病人發生ARDS之病因，並謹慎選擇開始進行治療的時機。

The Role of Steroid Therapy in Patients with ARDS

Min-Fang Lee¹, Chih-Yuan Wu¹, Tzu-Cheng Tsai², Hsuan-Ling Hsiao^2,4, Chung-Chi Huang^3,4

¹New Taipei Municipal TuCheng Hospital
²Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou
³Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Linkou Chang Gung Memorial Hospital
⁴Department of Respiratory Therapy, Chang Gung University

Abstract

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) affects approximately three million people worldwide each year. ARDS is a severe form of respiratory failure with significant impact on the morbidity and mortality of critical care patients. Therefore, recognizing and promptly treating ARDS is critical to reduce the associated high mortality. Patients with ARDS present with progressive symptoms of dyspnea, an increasing requirement for oxygen, and alveolar infiltrates on chest imaging. Appropriate lung protective ventilation strategies and supportive therapies are the mainstays of treatment. However, the use of systemic glucocorticoid therapy in patients with ARDS remains controversy. This article aims to introduce the diagnosis and treatment of ARDS, and to review the updated references regarding the efficacy, adverse effects and indication of glucocorticoid therapy in patients with ARDS.

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