週期性嘔吐症候群的治療

郭莉萱^1,2、張智誠^1,2、謝調揚^1,2
1亞洲大學附屬醫院藥劑科、²台中市新藥師公會

摘要

週期性嘔吐症候群（cyclic vomiting syndrome，CVS）為一種功能性胃腸道疾病，又稱再發性嘔吐症候群（Recurrent vomiting syndrome，RVS），成人與兒童都可能罹病。CVS於1806年由W.Heberden在法文文獻描述，然後於1882年Samuel Gee首次以英文闡述；目前公認的定義為嚴重的嘔吐連續3次或3次以上，症狀可能持續數小時到數天，二次發作之間伴隨無症狀時期。目前對CVS的治療可分為預防性治療（預防發作）、中止治療（中止從前驅症狀進展到嘔吐期）和支持治療（發作期間）。

關鍵字： 週期性嘔吐症候群、前驅症狀、中止治療、cyclic vomiting Sydrome（CVS）、prodrome、abortive therapy

壹、 前言

週期性嘔吐症候群（cyclic vomiting syndrome，CVS）是一種慢性功能性胃腸道疾病，其發作與誘發機轉相關聯，包括感染、心理和身體的壓力、睡眠不足、飲食、運動和月經（表一）。據統計，CVS發生率為1.9%，可發生在任何年齡群，男女發生機率相近；成人與兒童症狀相似，發作頻次成人約每12週1次，兒童約每2-4週1次；成人的發作年齡並不一定，兒童則通常於學步期或學齡前^1,2。

表一 CVS 的誘發因素¹

貳、 臨床特徵和症狀

CVS的病因可能是一組異質性的疾病，包括偏頭痛、粒線體基因變異、胃腸節律異常、賀爾蒙與自律神經的功能異常、食物過敏和離子通道假說等³。臨床上有四個分期：包括前驅症狀（prodrome phase）、嘔吐期（emetic phase）、恢復期（recovery phase）和無症狀間隔階段（interepisodic phase），認識這些狀態可幫助做出診斷和治療⁴。前驅症狀包括想吐、嗜眠、厭食和偏頭痛(視覺先兆少見)；嘔吐期的症狀則是令人難以耐受的噁心、嘔吐，可能造成Mallory-Weiss撕裂傷或胃脫垂，導致食道炎和胃出血損害；有58％成年人在發作的前驅和嘔吐期間發生腹部疼痛¹。一旦確診CVS，建議評估嚴重度，並確認觸發因素及識別是否有共病症⁵。

參、 診斷標準

CVS診斷取決於臨床診斷標準，Rome Foundation在2006年訂出相關診斷標準，於2016年更新為Rome IV診斷標準（表二）^6,7。另外，北美兒科胃腸肝臟和營養學會（NASPGHAN）提出適用於兒童和青少年的CVS診斷標準，且所有的標準必須符合⁶（表三）。其他的鑑別診斷包含：影像學檢查、腸胃道運動機能測試、檢驗室檢查，以檢查消化系統、甲狀腺或其他代謝狀況是否異常⁷。

表二 CVS的診斷標準（Rome IV Diagnostic Criteria）^6,7

表三 北美兒科胃腸肝臟和營養學會（NASPGHAN）週期性嘔吐的診斷標準⁶

肆、 治療

CVS以臨床的四個分期為處理原則，包含生活方式的改變和藥物治療，可分為預防治療（prophylatic therapy）、中止治療（abortive therapy）和支持治療（supportive therapy）；相關藥物的劑量用法及副作用詳見（表四）及（表五）^6,7。

表四 CVS預防治療（Prophylactic therapy）常用藥物^6,7

表五 CVS支持治療（supportive therapy）和中止治療（abortive therapy）常用藥物^6,7

一、預防治療（prophylatic therapy）

如果患者發作頻繁或症狀嚴重、干擾日常生活，並多次急診就醫和住院，則開始給予預防治療的藥物，包括抗偏頭痛藥（amitriptyline、propranalol、cyproheptadine）、止吐藥和抗驚厥藥。依據2008年北美兒科胃腸肝臟和營養學會(NASPGHAN)準則建議，<5歲兒童以cyproheptadine為首選藥物，≥5歲兒童則以amitriptyline為首選；二線預防治療藥物則為propranolol及新型止吐劑aprepitant。成人的預防性治療與大齡兒童相似，以amitriptyline為首選，抗驚厥藥（anticonvulsants）或aprepitant為二線選擇；另外建議給予粒線體補充劑當輔助治療。通常CVS會在10歲左右開始改善，大約75%患者會在18歲時消退，若一到兩年沒有發作或三到六年發作很少的青少年，可嘗試停藥^6,7。

（一） 抗組織胺（antihistamines）

Cyproheptadine在CVS預防性治療研究，發作頻率和嚴重性與基線相比至少部分降低的緩解率在41％至83％；有體重增加的副作用，超重的兒童應考慮使用替代藥物，如在短時間內快速產生抗藥性，可通過間歇給藥來抵消。⁶

（二） 乙型阻斷劑（beta blockers）

Propranolol用於CVS案例治療的有效率為46％至83％，適用所有年齡兒童，哮喘患者禁用。療程中應監測靜息心律是否心跳過緩，因為抗驚厥藥具可逆的認知副作用，故建議propranolol為二線藥物^6,8。

（三） 三環抗憂鬱藥（Tricyclic antidepressants，TCA）

在不同研究報告發現，使用TCA治療CVS，可完全或部分降低患者發作的頻率、持續時間或改善嚴重程度時的症狀。在兒童和成人，amitriptyline是最有效的單一預防藥物，相關案例治療的有效率從70％到90％。建議夜間給藥，可以促進睡眠，鎮靜作用會在8-12週內改善，如果QT延長的副作用明顯，則應減少劑量或停藥。因治療劑量遠低於精神病治療劑量，並未出現心律失常等嚴重藥物不良反應事件^5,6。

（四） NK1受體拮抗劑（NK1-receptor antagonists）

Aprepitant為NK1受體拮抗劑止吐藥，在成人和兒童的臨床經驗具有良好的預防療效。一項回顧性系列研究，在16例CVS兒童的預防性治療，其中完全緩解有3例（19％），部分緩解10例（62％）⁶。嚴重肝病患者及CYP3A4肝代謝的抑製劑（例如：clarithromycin、葡萄柚汁）和誘導劑（例如：enzalutamide、topiramate），應盡可能避免一起使用^5,6。

（五）抗驚厥藥（anticonvulsants）

當TCA治療無效時可選擇抗驚厥藥，兒童建議phenobarbital、topiramate，成人則為zonisamide、levetiracetam，可降低CVS發作的頻率和症狀嚴重性。topiramate體重減輕和食慾不振的副作用，對肥胖患者是理想的選擇，療程期間建議監測血清電解質和腎功能，以防止發生酸中毒，女性患者應被告知會干擾口服避孕藥的功效。zonisamide、levetiracetam認知副作用嚴重者，可改用其它抗驚厥藥^5,6。

（六）粒線體補充劑（Mitochondrial supplements）

在一項回顧性研究中，對30名接受禁食，補充coenzyme Q10和L-carnitine治療的患者進行研究。90％的使用amitriptyline或cyproheptadine治療的患者嘔吐發作率至少降低50％，四個月若沒有明顯的治療益處可以停用⁶。核黃素（Riboflavin）為粒線體氧化還原輔助因子，在偏頭痛的預防性治療可降低頭痛頻率，具有良好的依從性和耐受性，建議作為預防治療的補充劑⁵。

二、中止治療（abortive therapy）

中止治療藥物在CVS的前驅症狀或嘔吐開始不久給予最有效，一般建議發作較輕或不常發作的患者單獨使用，對於頻繁發作或嚴重症狀的人，則可以併用預防治療與中止治療。在兒童和青少年的主要中止藥物是sumatriptan和aprepitant，成人則是sumatriptan為首選，若無效則以aprepitant為二線選擇⁶。

（一）血清素作用劑（5-HT₁ agonist）

Sumatriptan是血清素作用劑，用以治療偏頭痛，建議作為中止CVS發作症狀的首選，但尚缺乏在CVS治療療效的研究。建議最好在前驅症狀或嘔吐發作後30到45分鐘內給藥，若口服吸收不確定，可改以經鼻和注射給藥。應限制一週最多6劑，患有潛在冠狀動脈及周邊血管疾病的人不宜使用，避免血管收縮的特性引起高血壓或中風疾病^5,6。

（二）NK1受體拮抗劑（NK1-receptor antagonists）

Aprepitant為NK1受體拮抗劑止吐藥，較高劑量用於中止治療，建議在前驅症狀或嘔吐開始前30分鐘內給藥，並隨後在第2、3天持續用藥；適用於無偏頭痛家族史或triptans類藥物中止治療無效的二線選擇⁶。

三、支持治療（supportive therapy）

當預防和中止治療失敗，嘔吐發作通常無法停止，支持治療成為急性發作的一個重要治療方式，可能含括急診或住院治療。治療藥物有靜脈輸液、止吐劑、鎮靜劑和鎮痛藥。主要緩解嘔吐、噁心、腹痛和頭痛的症狀，並補充體液、能量和電解質^6,9。

（一）靜脈輸液（intravenous fluids）

根據臨床經驗，靜脈輸液可降低約50%患者的嘔吐次數和發作持續時間。對於兒童，建議給予10％的葡萄糖與0.45％的氯化鈉混合輸液；成人則建議給予5％的葡萄糖和0.45％的氯化鈉混合輸液⁶。

（二）止吐藥（antiemetics）

在緊急住院情況下，大劑量給予5-HT₃受體拮抗劑止吐藥ondansetron，相關案例治療的有效率從50％到75％，可以減輕患者的嘔吐和體液需求，但無法中止嘔吐及噁心。因有QT延長的風險，建議靜脈注射起始劑量<16mg，≥75歲的則為8mg^6,9。

（三）鎮靜劑（sedatives）

通常5-HT₃受體拮抗劑不能完全控制嘔吐，建議併用鎮靜作用的藥物。ㄧ般先選擇diphenhydramine，若鎮靜效果不足則改用lorazepam，可幫助睡眠以減輕或中止噁心或嘔吐的發作^6,9。

（四）鎮痛藥（analgesics）

CVS的腹痛及頭痛治療，通常選擇從非類固醇類抗發炎藥（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）ketorolac開始治療，也可以嘗試acetaminophen，但效果不如ketorolac。麻醉性止痛劑（narcotics）則可能加劇嘔吐及產生藥物依賴性，建議避免使用^6,9。

伍、結語

CVS在所有年齡的臨床症狀已被認知，治療方式取決於患者的年齡、症狀的嚴重程度、發作時間和環境，以決定選擇預防治療、中止治療或支持治療。另外，應識別及避免接觸誘發因素和某些食物（如巧克力、奶酪和牛奶），改變生活方式、良好的睡眠及結合壓力管理（如瑜珈和冥想）等，都可幫助CVS更有效地預防和控制。

Cyclic Vomiting Sydrome Treatment

Li-Hsun Kuo^1,2,Chin-Cheng Chiang^1,2,Tiao-Yang Hsieh^1,2

¹Department of Pharmacy, Asia University Hospital
²Taichung City New Pharmacist Association

Abstract

Cyclic vomiting syndrome (CVS) is a functional gastrointestinal disease, also known as recurrent vomiting syndrome (RVS). Adults and children may develop the disease. CVS was first described by W. Heberden in the French literature in 1806 and then by Samuel Gee in English literature in 1882. The current accepted definition is severe vomiting that occurs three or more recurrent episodes. Episodes can last for hours or days and alternate with symptom-free periods. Current treatment for CVS can be divided into prophylactic treatment (to prevent episodes), abortive therapy (to prevent progression from prodromal symptoms to the vomiting phase) and supportive therapy (during episodes).

參考資料：

1. Pareek N, Fleisher DR, Abell T, et al. Cyclic Vomiting Syndrome: What a Gastroenterologist Needs to Know. American Journal of Gastroenterology 2007;102:2832-40.

2. Zeevenhooven, Ilan J.N. Koppen, and Marc A. Benninga, et al. The New Rome IV Criteria for Functional Gastrointestinal Disorders in Infants and Toddlers Judith. Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2017;20(1):1-13

3. Ravelli AM. Cyclic Vomiting Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:S14-5.

4. Fleisher DR, Gornowicz B, Adams K, et al. Cyclic vomiting syndrome in 41 adults: The illness, the patients and problems of management. BMC Med 2005;3:20.

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6. B UK Li. Cyclic vomiting syndrome. UpToDate:Oct 11, 2018.

7. Geoffrey Dang-Vu,Thangam Venkatesan, et al. Cyclic Vomiting Syndrome. In: Bardan, Eytan, Shaker, Reza, eds. Gastrointestinal Motility Disorders: A Point-of-Care Clinical Guide, 1th ed. New York. Springer International Publishing AG, 2018: 257-267.

8. Bhanu Sunku. Cyclic Vomiting Syndrome:A Disorder of All Ages. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2009; 7(5) :pp507-15.

9. Li BU. Cyclic vomiting syndrome and abdominal migraine: periodic syndrome with gastrointestinal symptoms.INT Semin Pediater Gastroenterol Nutr: 2000; 9(3):1-8.

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