實證看待Ivabradine於心肌梗塞之安全性
蔡易訓1,2、汪品瑜2
1嘉義長庚紀念醫院藥劑科、2長庚科技大學護理系
摘要
急性心肌梗塞(Acute myocardial infarction, AMI) 是心衰竭的主要危險因子之一。Beta blockers主要是透過降低心跳速率來治療心衰竭和心肌梗塞。Ivabradine相較於beta blockers而言，因為其作用只限在竇房結上，可減少心因性休克、心傳導阻斷以及呼吸相關疾病的風險。過去ivabradine用於治療心衰竭是因為SHIFT大型試驗案的研究結果。SHIFT於研究設計中，排除最近兩個月內曾經發生心肌梗塞之病人，致使ivabradine仿單將急性心肌梗塞列為絕對禁忌症。然而臨床上心衰竭的病人，大多合併有心肌梗塞之過去病史。本文利用文獻回顧探討Ivabradine用於急性心肌梗塞族群之安全性。以現有的文獻回顧，ivabradine使用於急性心肌梗塞的病人，似乎具有良好的有效性及安全性。
關鍵字： Ivabradine、急性心肌梗塞、心臟衰竭、安全性
壹、前言
對於患有急性心肌梗塞的病人，beta blockers早期使用，可減少心肌缺氧面積及降低早期死亡率；於長期持續性使用下，也能降低死亡風險1。Beta blockers對於急性心肌梗塞的好處包括：透過降低心率及心收縮力而減少氧氣需求、降低心室纖維顫動及猝死的風險2、延緩心臟舒張期以改善冠狀動脈血流灌注、降低心臟重塑效應3、減少冠狀動脈粥狀硬化速度4、抑制血小板凝集5。因此根據American Heart Association (AHA，美國心臟協會)以及European Society of Cardiology (ESC，歐洲心臟學會)之急性心肌梗塞治療指引，建議沒有beta blockers禁忌症情況下，應於急性心肌梗塞發生後24小時使用beta blockers6-7。
嚴重的心肌細胞缺血可能導致心臟收縮或舒張功能突然受損，使得心臟輸出量下降及充填壓力上升，進而引起心臟衰竭。Beta blockers主要是透過降低心跳速率來治療心衰竭和心肌梗塞。儘管一般建議急性心肌梗塞後24小時內使用beta blockers，但對於急性心臟衰竭者，beta blockers會降低心臟輸出量而增加心因性休克、心傳導阻斷以及呼吸相關疾病的風險。相反的，Ivabradine為選擇性且專一性地抑制竇房結的If離子通道，藉由抑制If電流而達到降低心跳速率、增加心肌血流的作用。其作用只限在竇房結上，對於心臟傳導、心肌收縮以及心室再極化都沒有影響8。根據藥品仿單內容，Ivabradine核准使用於心衰竭患者，但對於急性心肌梗塞卻是列為絕對禁忌症。因此本文將探討Ivabradine用於急性心肌梗塞之安全性。
貳、竇房結與If離子通道
竇房結(Sinoatrial node, SA node)的細胞是心臟節律最主要的地方。這些節律細胞可規律且自發性的發生動作電位，因此不具有真正的靜止膜電位。竇房結的動作電位可分為三個階段 (圖一)。
圖一 竇房結的動作電位及離子通道變化9
第一階段：當膜電位於-60 mV時，促使傳導緩慢的鈉離子通道(funny currents, If)打開，使得鈉離子流入細胞內，這些去極化電流使膜電位開始自發性去極化，開啟了Phase 4的電位變化。當膜電位達到約-50 mV時，另一種類的離子通道相繼打開，此離子通道為T-type Ca2+ channel。當鈣離子經由T-type Ca2+ channel進入細胞時，使得細胞進一步去極化。當膜電位達到約-40 mV時，促發第二種鈣離子通道 (L-type Ca2+ channels)打開，使細胞更進一步去極化，直到達到動作電位閥值(約-30 mV ~ -40 mV)。
第二階段：當動作電位達閥值時，動作電位進入Phase 0的電位變化。此時期，L-type Ca2+ channels持續打開。相反的，T-type Ca2+ channel及If (funny currents)則關閉。由於鈣離子進入細胞的速度並不快，使得Phase 0的去極化速率要比其他心臟細胞慢的多。
第三階段：當去極化結束後，動作電位進入Phase 2及Phase 3。此時期，L-type Ca2+ channels逐漸關閉。相反的，鉀離子通道打開，使得鉀離子經由通道流向細胞外產生再極化並完成動作電位循環。
參、Ivabradine用於急性心肌梗塞之有效性及安全性
一篇多中心隨機對照組試驗收錄124位受試者，收錄條件包含：1. 年齡介於40-80歲之間、體重在50-100公斤取無生育能力；2.於9小時內診斷為STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction)且於胸痛發生後6小時內接受經皮冠狀動脈介入治療；3. 心跳速率每分鐘大於80次，收縮壓大於90 mmHg。受試者中，有82位及42位病人於經皮冠狀動脈介入後，分別接受ivabradine及安慰劑以探討對心率、血液動力學的影響以及安全性之探討。受試者於投藥8小時後，ivabradine相較於安慰劑明顯降低心跳速率(22.2±1.3 vs 8.9±1.8 bpm, p<0.0001)。兩組對於CK-MB (creatine kinase), troponin T, troponin I改變皆無統計學上差異。另外，對於左心室舒張容積(LV end-diastolic volume) (87.1±28.2 vs 117.8±21.4 ml, p=0.01)及左心室收縮容積(LV end-systolic volume) (42.5±19.0 vs 59.1±11.3 ml, p=0.03)的減少，ivabradine皆優於安慰劑。研究期間，ivabradine組別共有5人發生低血壓，這些案例被認為不全然是因為藥物所引起，可能與病人的疾病本身有關，且都已完全康復。在心電圖的部分顯示無臨床相關變化10。
一篇配對世代研究(paired-cohort study)收錄124位TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)分級3分以上且為首次發生STEMI之病人。於經皮冠狀動脈介入治療立即給予ivabradine或bisoporol，探討ivabradine是否可以改善急性心肌梗塞後左心室重塑現象。研究結果顯示，使用ivabradine之病人，其左心室末期舒張容積之變化量較bisoporol組別小，且達統計差異 (p=0.04)。在左心室射出分率(LV ejection fraction)改善的部分，ivabradine明顯優於bisoporol (p=0.04)11。
上述研究僅限於替代終點(surrogate endpoint)觀察，然而目前有數篇小型研究針對臨床終點(clinical outcome)進行探討。其中一篇隨機對照組試驗收錄155位Killip分級為第一級至第二級、心室射出分率(EF, ejection fraction)小於50%、第一次罹患STEMI且症狀出現4小時即就醫之病人。所有受試者皆接受nitrate, aspirin, clopidogrel, statin, ACEi, abciximab藥物治療，隨即立即接受經皮冠狀動脈介入治療(PCI, percutaneous coronary intervention)。於PCI治療12小時後隨機分配使用ivabradine或metoprolol並觀察60天。研究期間，共有79位病人使用ivabradine，其中2位病人發生藥物相關副作用(視覺障礙)，5位病人於觀察期間因疾病再入院(4位缺血性事件、1位心衰竭)，1位病人死亡。另外共有76位病人使用metoprolol，其中有4位發生缺血性事件，2位發生藥物相關副作用，8位因心衰竭再入院，1位因心肌梗塞死亡。上述觀察終點因樣本數小，皆無統計學上差異12。另有數篇小型隨機試驗皆發現STEMI之病人使用ivabradine可以降低病人未來之死亡率13-14。
肆、結論
過去ivabradine因為SHIFT大型試驗案的研究結果而上市。SHIFT為多國多中心、隨機分配、雙盲、安慰劑對照試驗，研究發現ivabradine可以明顯改善心衰竭病人預後、降低心血管死亡率或心衰竭惡化再住院率15。然而SHIFT於研究設計中，排除最近兩個月內曾經發生心肌梗塞之病人。致使ivabradine仿單將急性心肌梗塞列為絕對禁忌症。本文透過文獻回顧，探討ivabradine用於急性心肌梗塞患者之安全性及有效性。以現有的文獻回顧，ivabradine使用於急性心肌梗塞的病人，似乎具有良好的有效性及安全性，但文獻僅限於小型試驗案。期許未來有更多大型試驗案針對此議題進行探討。
Safety of Ivabradine on Acute Myocardial
Infarction from the Perspective of
Evidence-based Medicine
I-Hsun Tsai1,2, Pin-Yu Wang1
1Department of Pharmacy, Chia-Yi Chang Gung
Memorial Hospital
2Department of Nursing, Chang Gung University of
Science and Technology
Abstract
Acute myocardial infarction (AMI) is one of the major risk factors for heart failure. Beta blockers treat heart failure and myocardial infarction by reducing the heart rate. Compared to beta blockers, ivabradine's effect is limited to the sinoatrial node, reducing the risk of psychogenic shock, cardiac conduction block, and respiratory-related diseases. Ivabradine was used to treat heart failure because of the results of SHIFT trial. SHIFT trial excluded patients who had suffered a myocardial infarction within the past two months. However, most patients with clinical heart failure have a past history of myocardial infarction. This article reviews the safety of Ivabradine in patients with acute myocardial infarction. Ivabradine appears to be effective and safe in patients with acute myocardial infarction.
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通訊作者：蔡易訓／通訊地址：嘉義縣朴子市嘉朴路西段6號藥劑科
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