Brexanolone：產後憂鬱症之新藥物選擇

李欣雅¹、劉建宏^2
1高雄市立凱旋醫院藥劑科、²高雄醫學大學附設中和紀念醫院藥學部

摘要

根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的研究，全世界人口中約有10%為懷孕婦女，而其中有13%的懷孕婦女於生產後可能經歷某種精神疾病，主要為產後憂鬱症（Postpartum Depression，PPD），產後憂鬱症可能影響著婦女懷孕期及生產後的健康，甚至對於家庭成員的照顧都帶來負面的影響。產後憂鬱症的治療會使用重度憂鬱症的治療方式包含：抗憂鬱劑、賀爾蒙療法（Hormone therapy）、電痙攣療法（Electroconvulsive therapy，ECT）及心理治療（Psychotherapy）為主。Brexanolone為美國食品藥物管理局（The US Food and Drug Administration，FDA）於2019年3月核准用於中度至重度的產後憂鬱症新藥物，而目前在台灣尚未上市。本篇主要是以回顧文獻方式要探討brexanolone治療產後憂鬱症之藥理學、藥物動力學、臨床效果比較、使用劑量及副作用介紹。本篇文獻綜論認為：該藥經由單一次靜脈注射可安全、迅速又有效的改善產後憂鬱症，而且此作用至少可以持續長達一週；然而，是否能更長期的維持該藥的療效，仍需要有更大型的臨床試驗來做驗證。而未來在臨床上使用於產後憂鬱症病人時，建議需要嚴密監測嚴重的藥物不良反應如嚴重鎮靜、失去意識或是缺氧。

關鍵字： 產後憂鬱症、Postpartum Depression（PPD）、brexanolone

壹、前言

根據精神疾病診斷與統計手冊第五版（Diagnostic and Statistical Manual，5^th edition，DSM-5）中所定義的「產後憂鬱症」（Postpartum Depression，PPD），其發生時間是從最末的孕期（也就是分娩前三個月）至分娩後的四週內所發生的重度憂鬱症（Major Depressive Disorder，MDD）¹，但也可能遲發至產後的一年內發生。

根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的研究，全世界人口中約有10%為懷孕婦女，而其中有13%的懷孕婦女於生產後可能經歷某種精神疾病，主要為產後憂鬱症（Postpartum Depression，PPD），產後憂鬱症可能會影響著婦女懷孕期及生產後的健康，甚至對家庭成員的照顧都可能帶來負面的影響。產後憂鬱症對於產後婦女對於小孩的影響甚鉅，可能會讓小孩在行為表現、認知功能及情緒發展上造成障礙²，而這些影響甚至會持續到青少年時期。除此之外，產後憂鬱症對於婦女的死亡率也具有顯著性的關係，在產後的第一年因產後憂鬱症而自殺身亡的死亡率高達14.3%，也就是每7位產後婦女可能有1位因為產後憂鬱症而導致自殺身亡³。

產後憂鬱症的病理生理學機制目前還不是非常清楚，推測導致疾病機轉可能來自於複雜的體內賀爾蒙改變所導致，而體內賀爾蒙改變可由「下視丘-腦下垂體-腎上腺」軸線的生理機制來做說明，當下視丘感受到壓力時，則可能會分泌促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH），進一步會刺激腎上腺釋出皮質醇（cortisol），這類壓力性賀爾蒙可來面對壓力，在生產後則可能會減少皮質醇的釋出，皮質醇的缺乏則可能會使人缺乏活力、慢性疲勞及煩躁健忘等⁴；懷孕時，體內黃體激素大量增加，以維持胎兒於子宮生長的穩定性，而生產後體內黃體素（progestrone）可能會突然減少。目前推測這個賀爾蒙的減少與產後憂鬱症具有極大的相關性；在體內黃體素的代謝途徑如圖一顯示，別孕烷醇酮（allopregnanolone）為黃體素的代謝物，這類的類固醇類性賀爾蒙可在性腺及腎上腺上發現，而別孕烷醇酮會影響心情以及讓我們適應壓力，當投予黃體素以及其代謝物，如：別孕烷醇酮等，這些賀爾蒙會作用在GABA_A接受器，因此有解焦慮、鎮靜以及抗癲癇作用。因為在懷孕的過程中別孕烯醇酮的血中濃度會持續的增加，而在生產後則會迅速下降，此項假設也由Nappi等人⁵的研究證實，在產後憂鬱症婦女其血清的別孕烷醇酮確實有明顯偏低，因此，別孕烷醇酮也被認為是與誘發產後憂鬱症具有關聯性⁶。

但現行，對於產後憂鬱症的治療會以重度憂鬱症的治療方式包含：抗憂鬱劑、賀爾蒙療法（Hormone therapy）、電痙攣療法（Electroconvulsive therapy，ECT）及心理治療（Psychotherapy）為主²。Brexanolone為美國食品藥物管理局（The US Food and Drug Administration，FDA）於2019年3月核准用於中度至重度的產後憂鬱症新藥物，預期能成為產後憂鬱症藥物治療的另一新選擇，而目前在台灣尚未上市。因此，本研究以回顧文獻方式探討brexanolone治療產後憂鬱症之藥理學、藥物動力學、臨床效果比較、使用劑量及副作用。

貳、Brexanolone藥理作用及藥物動力學

別孕烯醇酮對於GABA_A接受體鍵結能力是benzodiazepine類藥物的10倍，而GABA_A接受體作用的缺乏也是導致產後憂鬱症的其中一個重要因子⁷。Brexanolone為神經類固醇（neurosteroid）別孕烯醇酮製劑。它與內生性的別孕烯醇酮結構相似（如圖一），對於GABA_A接受體具有異位調節作用。Brexanolone會鍵結在突觸上及突觸外的GABAA接受體，因而增強接受體的功能⁷。

圖一 Brexanolone為別孕烷醇酮（allopregnanolone）的相似物，也為合成性的別孕烷醇酮，可以作用在GABA_A接受器，具有解焦慮、鎮靜以及抗癲癇作用。

Brexanolone必須靜脈輸注給予，所以接受brexanolone治療的婦女是需要住院接受治療。Brexanolone其分佈體積為3 L/kg，進入體內後會分布到組織。Brexanolone的代謝並不是經由cytochrome P450（CYP）所代謝，而是經由酮還原（ketoreduction）、葡萄糖酸醛（glucuronidation）及硫化作用（sulfation）所代謝掉。

對於藥物與藥物交互作用的資料目前沒有很多，現在僅知道可能會與抗憂鬱劑產生交互作用，而加強鎮靜的副作用。所以臨床醫師於開立處方時，對於具有鎮靜作用的藥物，如：鎮靜安眠藥及思覺失調症治療藥物等皆必須要小心併用。Brexanolone則有三個不活性代謝物。其半衰期接近9小時，血漿清除率大約是1L/h/kg，所以brexanolone的治療模式是採取連續靜脈輸注的方式。排除方式則會由尿液及糞便中排除。

參、Brexanolone臨床療效及藥物副作用

在評估Brexanolone的治療產後憂鬱症的療效是以漢式憂鬱症量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAM-D）的分數為評估指標，漢式憂鬱症量表是一份具有17項問題的量表，量表中考量憂鬱情緒、罪惡感、自殺意念、失眠情形、工作狀態、活力及體重改變等因素⁸。HAM-D分數落於0至52分之間。HAM-D分數越高，代表可能會具有越嚴重的憂鬱情緒。診斷為「嚴重」的產後憂鬱症，HAM-D分數為≧26分；而診斷為「中度」的產後憂鬱症，HAM-D分數則落於20至25分間。表一比較brexanolone兩篇重要的臨床試驗之療效，兩篇研究分別收納不同疾病嚴重程度的受試者並使用不同劑量來比較其效果，研究討論結果如下。

表一 brexanolone主要治療效果HAM-D^a總分改變

Kanes et al.⁹主要受試者條件為嚴重的產後憂鬱症婦女（HAM-D分數為≧26），年紀為18~45歲及產後6個月的婦女。這是隨機、雙盲及有安慰劑組別的第二期臨床試驗。每位於brexanolone組別的病人會接受到藥品的劑量排程為：30μg/kg/h（第0-4小時）、60μg/kg/h（第4-24小時）、90μg/kg/h（第24-52小時）、60μg/kg/h（第52-56小時）及30μg/kg/h（第56-60小時），輸注時間會依照病人能忍受的劑量來做調整。在給藥過程中，病人不能使用鎮靜安眠藥物。研究成效的主要終點是要評估使用藥物60小時後的HAM-D分數改變情形。結果顯示在brexanolone組別及安慰劑組別，HAM-D分數改分別降低21.0分及8.8分，結果是具有統計上的明顯差異性（p=0.0075）。從產後憂鬱症中得到緩解（代表HAM-D分數為≦7）的人數比，brexanolone組與安慰劑組分別為7人及1人，也具有統計上的明顯差異（p=0.0449）。

在Meltzer-Brody et al.⁶的研究為隨機、雙盲及有安慰劑組別的第三期臨床試驗。此研究依照收案病人疾病嚴重度來做結果比較。（一）納入嚴重的產後憂鬱症婦女（HAM-D分數為≧26），評估使用藥物60小時後的HAM-D分數改變情形，在研究結果顯示比較劑量90μg/kg/h組別與安慰劑組別，HAM-D分數改分別降低17.7分及14.0分，結果具有統計上的明顯差異（p=0.0252）。而比較劑量60μg/kg/h組別與安慰劑組，則是分別降低19.5分及14.0分，具有統計上的明顯差異（p=0.0013）。而在60小時後從產後憂鬱症中得到緩解（代表HAM-D分數為≦7）的人數比例，劑量60μg/kg/h組與安慰劑組分別為51%及16%，具有統計上的明顯差異（p=0.0011），但此分項研究中並沒有提到劑量90μg/kg/h組與安慰劑之比較結果。但在30天後，從產後憂鬱症中得到緩解的人數比例在劑量90μg/kg/h組別、劑量60μg/kg/h組別與安慰劑組別，分別為39%、48%及30%，但組別間不具有統計上的明顯差異。

（二）納入疾病嚴重程度為中度產後憂鬱症婦女（HAM-D分數為20~25）為研究受試者。研究結果顯示在劑量90μg/kg/h組別與安慰劑組別比較，HAM-D分數改分別降低14.6分及12.1分，結果具有統計上的明顯差異（p=0.0160）。而從產後憂鬱症中得到緩解（代表HAM-D分數為≦7）的人數比例，劑量90μg/kg/h組與安慰劑組分別為61%及38%，具有更大的差異性（p=0.0033）。在治療組的48小時直到7天期間對於HAM-D分數有明顯下降的結果，但是到治療後的第30天時，HAM-D分數的下降在兩組間是不具有統計上的差異。

透過Zheng等人¹⁰的整合分析報告我們可以得知，相較於使用安慰劑，接受brexanolone治療的產後憂鬱症婦女在給藥24小時後開始能觀察到有顯著藥物療效反應（response）（risk ratio (RR)=1.34, 95%CI 1.03-1.73），而給藥後的36小時則達到最高反應（RR = 1.50, 95%CI 1.06-2.13, p = 0.02），此反應能有效的持續到給藥後的第7天（RR = 1.32, 95%CI 1.01-1.73）。觀察憂鬱症狀的緩解（remission）程度也有類似的趨勢，在給藥後的24小時後開始能觀察到有顯著憂鬱情緒緩解（RR = 1.86, 95%CI 1.03-3.34），而給藥後的60小時則達到最高情緒緩解（RR = 2.20, 95%CI 1.31-3.70）並且此效果可以持續到72小時（RR = 1.96, 95%CI 1.41-2.72）。

最常被報導的藥物不良反應為頭痛（11%~18%）、頭暈（10%~16%）及嗜睡（5%~18%），其他副作用還包含注射部位疼痛（3%~10%）、噁心（3%~10%）及口乾（4%~11%）等。

美國食品藥物管理局於2019年3月將中樞神經抑制及失去意識的問題列為「黑盒警示」¹¹。另外，brexanolone也避免用於末期腎病病人身上，因為在brexanolone製劑中含有batadex sulfobutyl ether sodium，此項藥物穩定劑可能會破壞腎上皮細胞¹²，而更加惡化腎功能。

肆、Brexanolone使用劑量

Brexanolone所建議的使用劑量表如表二。Brexanolone以一種濃縮小玻璃瓶供給使用，可以用生理食鹽水稀釋為含有100 mL及濃度為1mg/mL的五袋藥劑。這些藥劑在投予前調劑即可，稀釋後藥品可冷藏96小時或在室溫下放置12小時。假如於投藥期間發生過多的鎮靜反應，可以先停止輸注或是以較低劑量給予，要持續監控病人的含氧量，如果出現缺氧情形則必須要停止給藥。如果無法忍受90μg/kg/h也可以降低為60μg/kg/h。

表二 brexanolone的使用劑量表

伍、結論

Brexanolone為美國食品藥物管理局於2019年3月核准用於中度至重度的產後憂鬱症新藥物，研究結果顯示相較於使用安慰劑，接受brexanolone治療的產後憂鬱症婦女，能有效達到治療產後憂鬱症的療效，對於生產後的母親以及新生兒將可能有效提升生活品質，預期Brexanolone將可做為產後憂鬱症藥物治療的另一選擇。給予單一次靜脈輸注brexanolone後，可觀察到病人產後憂鬱症狀能迅速而有效緩解，而且此作用至少可以持續長達一週，這個藥物療效是否能有短期及長期的效果仍需要有更大型的臨床試驗來做驗證¹⁰。而出現藥物不良反應，如：嚴重鎮靜、失去意識或是缺氧仍是未來在臨床上使用必須要嚴密監測。

Brexanolone: A Novel Treatment Option for Postpartum Depression

Hsin-Ya Lee¹, Chien-Hung Liu²

¹Department of Pharmacy, Kaohsiung Municipal Kai-Syuan Psychiatric Hospital
²Department of Pharmacy, Kaohsiung Medical University Chung-Ho Hospital

Abstract

According to the World Health Organization, about 10% of pregnant women worldwide and 13% of women who have just given birth experience a mental disorder, primarily Postpartum Depression (PPD) and results in negative implications for mother, newborns, and even family. Treatment options for PPD include antidepressants, hormone therapy, electroconvulsive therapy, and psychotherapy. Brexanolone is the first medication approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in March 2019, but not yet listed in Taiwan. This study reviewed articles and collected drug information including the pharmacology, pharmacokinetics, results of clinical trials, and adverse reactions of brexanolone. Current literature review suggests that brexanolone via single dose of IV infusion can be safe, fast and effective for improving postpartum depression at least for one week. However, larger population is needed to explore the ability of brexanolone to maintain its efficacy over extended duration. Monitoring the adverse reactions, such as excessive sedation, loss of consciousness and hypoxia is also suggested when brexanolone was used for PPD therapy.

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