乾眼症藥物治療的現在與未來
張珮茹1、郭正睿2、童玟津1
1員林基督教醫院藥劑課、2彰化基督教醫院藥學部
摘要
乾眼症(dry eye disease, DED)肇因於眼球表面維持內環境恆定(homeostasis)之淚膜失衡，又稱乾燥角結膜炎(keratoconjunctivitis sicca)。臨床表現如乾澀、灼熱感、視力模糊等症狀，若無適當的治療可能造成角膜結痂或潰瘍，導致失明。第一線藥物治療首重緩解症狀，如使用人工淚液或類固醇眼用製劑。若未獲得改善，就醫評估後需處方使用抗發炎藥物，如cyclosporine眼用製劑、lifitegrast眼用液劑。然而補充淚液、抑制發炎均屬於不完全滿意的權宜之計；研發中創新機轉的藥物，例如菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑(nicotinic acetylcholine receptor agonist, nAChR agonist)、靶向粒線體抗氧化劑(mitochondria-target antioxidant)、RASP抑制劑(reactive aldehyde species inhibitor, RASP inhibitor)等，可望為乾眼症治療開創新局。
關鍵字： dry eye disease、cyclosporine、lifitegrast、nAChR agonist、mitochondria-target antioxidant、RASP inhibitor
壹、疾病簡介
乾眼症致病原因多元，病理表現為淚膜不穩定(instability)、滲透壓升高、眼球表面發炎、感覺神經異常等。危險因子包含老化、內分泌失調(雄性素不足)、全身性疾病如糖尿病、修格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、不當佩戴隱形眼鏡、使用某些全身性藥物例如抗組織胺(antihistamine)、抗膽鹼藥物(anticholinergic)、女性激素(estrogen)、維生素A酸(isotretinoin)、含防腐劑的眼藥、缺乏維生素A等1。
淚膜由外而內分為脂質層(lipid)，可保濕作用、降低淚液蒸發；水液層(aqueous)，含氧、抗體、酵素，有殺菌和代謝功能；黏液層(mucous)，完整包覆角膜，有保護作用，使其不會直接受到外來的刺激或傷害。健康的淚膜有賴於淚腺(lacrimal gland)、眼瞼(eyelid)與眼球表面(ocular surface)之間協同運作(synergistic interaction)，其中任一環節異常都可能導致乾眼症。乾眼症粗分為缺水或缺油二大類。缺水型因淚腺失能，淚水分泌質量不足，使淚膜滲透壓升高(hyperosmolarity)，刺激眼表細胞產生發炎反應。淚腺失能常見二大原因：修格連氏症候群與老化(age-related DED)。修格連氏症候群為慢性自體免疫疾病，表徵為淚腺及唾液腺功能降低，導致淚液、唾液分泌減少，俗稱乾燥症。老化會使淚管逐漸阻塞，導致淚腺功能退化。缺油型乾眼症多因麥氏腺(又稱瞼板腺，meibomian glands)功能不良。麥氏腺位於眼瞼皮下，是淚膜中的脂質層重要來源。老化或藥物皆可能使麥氏腺無法分泌足夠正常的脂質，造成淚液蒸發過快。此外，眼瞼結構異常、不當使用含防腐劑眼藥、不當佩戴隱形眼鏡也可能導致淚液過度蒸發1。
目前認為乾眼症患者多屬混合型，既缺水也缺油，只是缺乏比例高低不同。缺水或缺油後，激化眼球表面感覺神經(sensory nerve)，續發為臨床症狀，如乾澀、紅眼、異物感、灼熱感、疼痛、畏光、溢淚、甚至視力模糊。若不積極治療可能造成角膜或結膜潰瘍，導致失明1。
貳、治療藥物介紹
過去乾眼症治療以緩解症狀為首要，除使用藥物之外，其他輔助方式包含：調整環境濕度、溫敷按摩眼周、檢視使用中藥物，如可能導致乾眼症惡化，應考慮換藥1。常用藥物包括：
一、人工淚液
由於人工淚液毋須醫師處方即可取得，成為應用最廣的乾眼症藥物。常見成分包含增稠劑，如纖維素(cellulose)及其衍生物；降低淚液蒸發的延展劑(spreading agent)，如聚乙二醇(polyethylene glycol)或聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)和防止製劑汙染微生物的抑菌劑(preservative)。常見人工淚液劑型有：藥水、凝膠、藥膏。藥水建議每日投藥4次，每次各眼點1滴，通常需數日甚至3-4週，可以改善症狀。使用後若未改善，可提高投藥頻率或改用凝膠/藥膏。若人工淚液使用頻率高於每日4-6次者，優先選擇不含抑菌劑的產品以減低潛在的毒性。根據臨床反應，人工淚液眼藥水最高可每小時投藥1次。凝膠/藥膏劑型投藥後會暫時影響視力敏銳，建議最好是在睡前使用1。
二、眼用類固醇製劑
短期使用類固醇眼用製劑可有效緩解乾眼症症狀，但長期使用有重大的(significant)副作用，可能導致白內障與青光眼1。
三、Cyclosporine眼用製劑
Cyclosporine眼用製劑為局部抗發炎劑、免疫抑制劑，有0.05%眼用乳液製劑(Restasis® ophthalmic emulsion)與0.09%眼藥水(Cequa® ophthalmic solution)兩種製劑，每日使用2次。自2002年美國FDA核准0.05%眼用乳液製劑上市迄今，數十個研究乾眼症療效與安全性的臨床試驗，對其療效之結論歧異。部分試驗觀察到有全身性發炎，包括「移植物抗宿主疾病」(graft-versus-host disease, GVHD)的受試者，對cyclosporine眼用製劑的反應最高，投藥6週後可觀察到顯著療效，其中極少數患者甚至可以長期緩解症狀。Restasis®最常見的不良反應為眼部燒灼感(17%)、刺痛感、其它不良反應(1-5%)，包括視覺模糊或結膜充血(conjunctival hyperemia)等1,2,3,4,5。
四、Lifitegrast
5% lifitegrast(Xiidra®)眼用液劑於2016年7月11日獲得美國FDA核可上市，每日使用2次，治療成人乾眼症。Lifitegrast抑制第一型淋巴球功能相關抗原(lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1)與細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM1)結合，進而抑制T淋巴球的活化，降低乾眼症的發炎反應。Xiidra®是此類藥物中第一個獲准治療乾眼症的藥物。經過4個隨機對照臨床試驗，共1181名受試者，以「角膜螢光染色分數」(inferior fluorescein corneal staining score, ICSS)評估乾眼症患者的癥兆(signs)；症狀(symptoms)則透過「眼部不適量表」(ocular discomfort score, ODS)或「眼乾量表」(eye dryness score, EDS)加以量化。12週後統計顯示，用藥組的改善程度優於安慰劑組。常見副作用為眼睛刺激感、味覺障礙(dysgeusia)、視力減退6。
五、其他研發中藥物
(一) 菸鹼型乙醯膽鹼受體促效劑
目前在美國FDA申請第三期臨床試驗的新藥眾多，OC-02 (Varenicline)為nAChR agonist，刺激三叉副交感神經路徑(trigeminal parasympathetic pathway)促進產生天然淚膜。2018年7月發表OC-02鼻用噴液劑第IIb期臨床試驗結果，165名受試者隨機分為用藥組與安慰劑組，以「淚液分泌測試」(Schirmer's score)分析淚液產生能力、「眼乾量表」量化症狀，結果顯示用藥組的淚液分泌與臨床症狀均獲得改善7,8。
(二) 靶向粒線體抗氧化劑
人體細胞內粒線體進行氧化代謝過程會產生活性氧類(reactive oxygen species, ROS)，過多ROS會對細胞組織造成損壞。研究指出ROS造成的氧化壓力在乾眼症病程扮演重要角色9。新藥SkQ1 (Visomitin) Eye Drop 0.155mcg/ml經研究證實可進入細胞內，並靶向粒線體產生的ROS，減輕氧化壓力，有效治療結膜發炎、正常化淚液生成、增進淚膜安定性、改善淚液品質、減緩淚腺退化、修復角膜上皮細胞10。第三期臨床試驗預計2020年底結束11。
(三) RASP抑制劑
促發炎(pro-inflammatory)作用的RASP可能引發乾眼症病人的眼部發炎，reproxalap是一種新型免疫調節功能之RASP 抑制劑，正在研發用於治療乾眼症、過敏性結膜炎(allergic conjunctivitis)、非感染性前葡萄膜炎(non-infectious anterior uveitis)和修格連氏症候群等。Reproxalap 0.25% ophthalmic solution經為期12週的IIb期臨床試驗，共計300名受試者，比較用藥組與安慰劑組的差異，結果顯示用藥組在「角膜螢光染色分數」與「眼部不適量表」的表現皆優於安慰劑組。2019年4月已進入第三期臨床試驗，共400名受試者，預計2021年宣布結果12,13。
肆、結語
目前乾眼症的藥物治療不盡理想，人工淚液、類固醇眼用製劑僅能短暫緩解症狀；而cyclosporine、lifitegrast眼用製劑最快需數週才能達到療效；因此非常期待已經進入後期臨床試驗的新藥中，能有脫穎而出者，可成為對抗乾眼症的生力軍。
Drug Therapy for Dry Eye Disease and Agents in Pipeline
Pei-Ju Chang1, Cheng-Jui Kuo2, Wen-Jin Tung1
1Division of Pharmacy, Yuanlin Christian
Hospital
2Department of Pharmacy, Changhwa Christian
Hospital
Abstract
Dry eye disease (DED), also known as keratoconjunctivitis sicca, is a disease of the ocular surface characterized by a loss of homeostasis of the tear film. Clinical manifestations include dryness, burning sensation, blurred vision, etc. Without proper management, permanent damage to visual acuity could occur from corneal ulceration. First-line therapies aim at symptoms relief by using artificial tears or topical glucocorticoids. Anti-inflammatory agents, including topical cyclosporine and lifitegrast are prescribed after failure on first-line therapies. However, tear supplements or anti-inflammatory agents are half satisfactory expedients. Innovative therapies, such as nicotinic acetylcholine receptor agonist (nAChR agonist), mitochondria-target antioxidant, and reactive aldehyde species inhibitor (RASP inhibitor) leverage to treat DED with unmet medical need.
參考資料：
1. Dry eye disease. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on Oct 07, 2019.)
2. Wilson SE, Perry HD. Long-term resolution of chronic dry eye symptoms and signs after topical cyclosporine treatment. Ophthalmology. 2007 Jan;114(1):76-9. Epub 2006 Oct 27.
3. Malta JB, Soong HK, Shtein RM, et al: Treatment of ocular graft-versus-host disease with topical cyclosporine 0.05%. Cornea. 2010;29(12):1392-6.
4. Restasis ophthalmic emulsion 0.05% 麗眼達眼用乳劑中文仿單
5. de Paiva CS, Pflugfelder SC, Ng SM, et al: Topical cyclosporine A therapy for dry eye syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Sep 13;9(9).
6. Xiidra (lifitegrast ophthalmic solution) 5% 璨睛點眼液中文仿單
7. Oyster Point Pharma, Inc. Oyster Point Announces Positive Results from Two Separate Phase 2B Clinical Trials of The Company’s Investigational Treatments for Dry Eye Disease. Available at: https://oysterpointrx.com/oyster-point-announces-positive-results-from-two-separate-phase-2b-clinical-trials-of-the-companys-investigational-treatments-for-dry-eye-disease/ Accessed Feb 25, 2020
8. US Food and Drug Admnistration. Clinical Trial to Evaluate the Efficacy of OC-02 Nasal Spray on Signs and Symptoms of Dry Eye Disease (The RAINIER Study). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03633461?term=OC-02&draw=2&rank=1
9. Dogru M, Kojima T, Simsek C, et al: Potential Role of Oxidative Stress in Ocular Surface Inflammation and Dry Eye Disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018 Nov 1;59(14):DES163-DES168.
10. Wei Y, Troger A, Spahiu V, et al: The Role of SKQ1 (Visomitin) in Inflammation and Wound Healing of the Ocular Surface. Ophthalmol Ther. 2019 Mar;8(1):63-73.
11. US Food and Drug Admnistration. Vehicle-Controlled Study of SkQ1 as Treatment for Dry-eye Syndrome (VISTA-2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04206020?term=SKQ1&draw=2&rank=1
12. Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldeyra Therapeutics Announces Presentation of Phase 2b Dry Eye Disease Results at the 2019 Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Annual Meeting. Available at: https://ir.aldeyra.com/news-releases/news-release-details/aldeyra-therapeutics-announces-presentation-phase-2b-dry-eye/ Accessed Feb 25, 2020
13. US Food and Drug Admnistration. The RENEW Trial: A Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Parallel-Group, Vehicle-Controlled, Adaptive Phase 3 Clinical Trial to Assess the Safety and Efficacy of Subjects With Dry Eye Disease. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03879863
通訊作者：張珮茹／通訊地址：彰化縣員林市莒光路456號1樓藥劑課
服務單位：員林基督教醫院藥劑課／聯絡電話：(O) 04-8381456 ext
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