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Vol. 36 No.4
Dec. 31 2020
中華民國一○九年十二月卅一日出版

兒童macrolide抗藥性黴漿菌肺炎
之藥物治療

 

林子鈺1、王苡融1、顏大欽2、陳敦凉3
1台北長庚紀念醫院藥劑組
2台北長庚紀念醫院兒童內科
3林口長庚紀念醫院藥劑部

摘要

肺炎黴漿菌為兒童社區型肺炎的常見病菌之一,但近年來肺炎黴漿菌對於第一線治療-巨環內酯(macrolide)類抗生素的抗藥性有增加趨勢,以macrolide治療48~72小時後,若仍發燒或症狀惡化需高度懷疑為macrolide抗藥性黴漿菌肺炎並更換抗生素,建議的替代藥物包括四環類抗生素-doxycycline與fluoroquinolones,但此兩類藥物在過往用於兒童族群存有安全性的疑慮。早期的四環類抗生素-tetracycline因導致兒童牙齒變色而禁用於8歲以下兒童,然而doxycycline為第二代四環類抗生素,與鈣質的結合力低且現有實證未發現doxycycline短期使用與牙齒變色有關。Fluoroquinolones可能增加肌腱斷裂風險,但相關研究顯示levofloxacin引起肌腱斷裂在兒童族群的風險不高且為臨床可處理之可逆性副作用。在基於現有實證,doxycycline與levofloxacin 不失為治療兒童macrolide抗藥性黴漿菌肺炎的安全替代選擇。

關鍵字: 兒童、黴漿菌肺炎、macrolide抗藥性、doxycycline、levofloxacin、Mycoplasma pneumonia

壹、 前言

肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)屬黴漿菌科(Mycoplasmataceae),屬名為黴漿菌屬(Mycoplasma),是少數會導致人類感染的黴漿菌屬細菌,肺炎黴漿菌也是造成學齡兒童社區型肺炎的常見病菌之一。然而近年來肺炎黴漿菌對於第一線的巨環內酯(macrolide)類抗生素抗藥性比例增加,適時的使用替代藥物有其重要性1

貳、臨床表現

感染肺炎黴漿菌引起的臨床表現十分多樣,主要是因為肺炎黴漿菌除了造成呼吸道上皮細胞的損害,同時也會誘發宿主的免疫反應,進而導致肺內與肺外的臨床表現,因此除了常見的呼吸道症狀外,也可能在其他器官像皮膚、神經、血液、心臟、骨骼肌肉系統等的引發肺外相關症狀(如:非特異的發炎、蕁麻疹、結節性紅斑、腦炎、Guillain-Barré syndrome、溶血等)。但在臨床上,肺炎黴漿菌仍以造成呼吸道感染為主,輕微者可能沒有或僅有輕微臨床症狀,一般可自行痊癒,但也可引起黴漿菌肺炎(M. pneumoniae pneumonia, MPP)。黴漿菌肺炎的臨床表現包括頭痛、發燒、喉嚨痛、咳嗽等,嚴重者可能伴有肋膜積液,肺部X光表現並無專一性,有時肺部X光的表現與臨床症狀間缺乏一致性,因此目前診斷黴漿菌肺炎主要是依據臨床表現而定,實驗室檢測(如:肺炎黴漿菌抗體IgG與IgM、肺炎黴漿菌聚合酶鏈鎖反應檢測 )可以協助確認診斷,但在檢驗結果的解讀上必須配合臨床表現與病程,以區分病人是否處於感染、恢復期或僅為帶原狀態2

參、 對macrolide產生抗藥性的黴漿菌肺炎

黴漿菌肺炎屬於自限性(self-limited)疾病,症狀輕微的病人不一定需抗生素的治療,藥物介入的時機一般取決於醫師的臨床判斷,巨環內酯(macrolide)類抗生素(如:azithromycin、clarithromycin)是目前兒童黴漿菌肺炎的第一線建議用藥,主要是因為macrolide對於肺炎黴漿菌的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)偏低而且可以安全的用於兒童族群。然而近來肺炎黴漿菌對於macrolide的抗藥性有增加的趨勢,特別是在西亞地區。對macrolide有抗藥性的黴漿菌肺炎(marcolide-resistant MPP, MRMP)在中國的盛行率高達90~100%3;在日本與韓國也分別有87%與62.9%3;在歐美國家的肺炎黴漿菌對macrolide抗藥性盛行率相對較低(美國: 13%;歐洲:0~26%)3,台灣目前的抗藥性盛行率約為12~23%3,4,抗藥性盛行率推測可能與用藥習慣有關,日本的研究發現肺炎黴漿菌對於macrolide抗藥性的盛行率與macrolide的使用量間具有正相關係。

雖然可由實驗室檢測得知肺炎黴漿菌對於marcolide有無抗藥性,但目前此檢測尚無健保給付,且在發病之初並無法由臨床症狀區分有無抗藥性,因此若病人使用macrolide治療48至72小時之後仍持續發燒,或是追蹤胸部X光顯示肺炎有影像學上的惡化時,就需考慮是否為MRMP,一般認為對macrolide產生抗藥性並不會增加肺炎黴漿菌的毒性,但會增加治療的困難度,有研究指出以macrolide治療MRMP可能會出現,如: 細菌量不易下降、臨床症狀持續的時間較長、肺炎惡化的比例較高等,且較常出現肺外的併發症,但有趣的是仍有30%的 MRMP仍對於macrolide有治療反應1,推測可能的原因為黴漿菌肺炎屬於自限性疾病,因此不一定需要抗生素治療,而macrolide本身除了有殺菌的作用外也有抗發炎的效果,因此可能有助於改善肺炎黴漿菌引發的免疫反應,相較於肺炎黴漿菌有無抗藥性,目前認為肺炎黴漿菌引起的特定臨床表現,如:肺外表現、X光上的惡化,可能才是真正決定黴漿菌肺炎病程變化的關鍵。因此,在症狀輕微的黴漿菌肺炎病人,對於macrolide有無抗藥性並不是問題,但在嚴重或是重症的MRMP病人,及時使用macrolide以外的替代治療降低併發症的發生就顯得格外重要。

肆、治療選擇

自2010年起,國際上共有四個針對兒童的黴漿菌肺炎的治療指引5-8,發布的國家分別為美國、日本與香港。台灣目前雖然無專門針對治療黴漿菌肺炎的臨床指引,但在2018年台灣感染症醫學會與台灣胸腔暨重症加護醫學會共同發布的台灣肺炎診治指引中對於兒童黴漿菌肺炎多有著墨,也將doxycycline與levofloxacin列為macrolide替代用藥4。在美國感染醫學會(IDSA)與美國兒童感染醫學會(PIDS)共同提出的肺炎治療指引僅提到azithromycin是治療黴漿菌肺炎的第一線治療,而doxycycline與levofloxacin/moxifloxacin可做為第二線的口服治療選擇,doxycycline與氟喹諾酮(fluoroquinolone, FQ)則是建議用於骨骼肌肉已發展成熟的青少年,但在該指引中並未提及MRMP的治療建議。日本的黴漿菌肺炎治療指引於2014年更新,指引中建議macrolide為治療首選藥物,在用藥後48~72小時評估macrolide的效果,觀察指標為有無退燒,若病人對於macrolide反應不佳,可以考慮改用tosufloxacin或四環類(tetracyclines, TCs),但TCs僅建議用於8歲以上兒童。2015年香港發佈的肺炎治療指引則是提到,對於macrolide治療反應不佳的病人應考慮是否為MRMP,在大於8歲以上兒童建議使用doxycycline做為MRMP的治療首選,在小於等於8歲兒童,只有在治療好處大於風險時才考慮使用doxycycline,該指引中建議口服levofloxacin也可以做為小等於8歲兒童治療MRMP的替代選擇。針對無法耐受口服藥或是重症的病人,則是可以考慮使用靜脈注射的minocycline。然而以上的治療指引建議不完全有實證依據,部份的建議來自於專家意見,目前臨床上使用第二線治療的時機仍取決於macrolide用藥後反應與臨床表現。

伍、替代藥物安全性探討

TCs與 FQ類抗生素是目前已知有效治療MRMP的替代藥物,然而長久以來這兩類藥物用於兒童族群存有安全性的疑慮。以下針對此兩類替代治療用於兒童族群的風險進行文獻的探討與回顧

一、 四環類抗生素(tetracyclines, TCs)

TCs不建議用於8歲以下的孩童,主要是因為早期上市的TCs - tetracycline會導致牙齒變色,然而目前臨床上較常用於治療兒童MRMP的TCs為doxycycline,doxycycline在上市之初,基於同類效應(class effect)也被標註相同的副作用,不建議用於小於8歲以下兒童。但doxycycline屬於第二代的TCs,對於鈣質的結合力低於tetracycline,目前並無直接的研究證據顯示doxycycline與牙齒變色有關。除了用於治療MRMP外,doxycycline也是特定感染性疾病的首選用藥,在國外已有doxycyline用於小於8歲以下兒童的相關使用經驗。美國FDA在2013年已核准doxycycline可以用在小於8歲兒童,適應症為短期(小於2周)治療急性或慢性的Q fever;美國疾病管制與預防中心在2016年也建議 doxycycline可以做成人或兒童感染蜱媒立克次體疾病(Tickborne rickettsial diseases, TBRD)的首選用藥9。透過觀察性研究發現,接受doxycycline治療的兒童與牙齒色變色間無明顯相關性10。Doxycycline用於治療MRMP的建議療程為10天,同屬於短期使用,因此基於doxycycline無明確的牙齒相關副作用的實證下,對於小於8歲的MRMP兒童病人,doxycycline仍不失為一個安全的MRMP替代治療選擇。Doxycycline用於兒童MRMP的建議劑量為2~4 mg/kg/day (每日最大劑量:200mg/day) QD或BID使用。

二、氟喹諾酮(fluoroquinolone, FQ)

FQ因為有肌腱損傷副作用的疑慮,不建議常規的用於兒童。在動物實驗中發現FQ會造成幼獸的軟骨病變,FQ用於人體導致肌腱病變主要是發生在長期使用FQ且處於快速生長的青少年,目前已知FQ引起跟腱受損(achilles tendon injury)的發生率約為0.08%至2%,目前國內fluoroquinolone類藥品藥物仿單中皆有加註「Fluoroquinolone類藥品可能與肢體障礙及潛在不可逆嚴重不良反應之發生相關,包括肌腱炎、肌腱斷裂、周邊神經炎及中樞神經系統作用」

The Levaquin Pediatric Program自1998年開始執行,主要目的為探討levofloxacin用於兒童的有效性與安全性,Nobel等人分析三個在2002~2005年間2002~2005年間執行的levofloxacin療效評估之臨床試驗與一個觀察性安全性監測研究資料11,其研究結果顯示使用levofloxacin相較於未使用的兒童有較高的骨骼肌肉病變發生率(levofloxacin group: 2.1% vs. non-levofloxacin group: 0.9% , P= 0.04 at 2 months;3.4 % vs. 1.8 %, P= 0.03 at 2 months),但主要的表現以關節痛為主占約80%,僅有少數個案為肌腱炎,該研究中骨骼肌肉相關的副作用表現為短暫可逆的,經一年的追蹤後並無後遺症。總結來說levofloxacin雖然有肌腱病變的疑慮,但其風險不高且為臨床可處理之可逆性副作用,因此levofloxacin仍不失為短期治療兒童族群MRMP的安全替代用藥。Levofloxacin用於兒童MRMP的建議劑量為 (1)年齡6個月大~ < 5歲:8~10 mg/kg/dose PO或IV q12h;(2)5歲以上:8~10 mg/kg/dose PO或IV qd,每日最大劑量不超過 750 mg/day,建議療程為10天。

陸、結論

早期診斷並評估有無macrolide抗藥性為治療黴漿菌肺炎的重要關鍵。macrolide為治療黴漿菌肺炎的首選用藥,經治療48~72小時後,仍持續發燒、臨床症狀未改善或惡化時,可判定為對macrolide有抗藥性之黴漿菌肺炎,此時需考慮及時更換抗生素為doxycycline 或levofloxacin做為替代治療,替代治療在過往用於兒童族群雖有副作用的疑慮,但基於現有實證顯示其短期使用兒童族群為有效及安全的用藥選擇。

 

Antimicrobial Therapy of Macrolide-Resistant Mycoplasma Pneumoniae Pneumonia in Children

Tzu-Yu Lin1, Yi-Jung Wang1, Dah-Chin2, Yan Tun-Liang Chen3

1Department of Pharmacy, Taipei Chang Gung Memorial Hospital of the C.G.M.F.
2Taipei Pediatrics, Department of Pediatrics, Children’s Medical Center, Chang Gung Memorial Hospital
3Department of Pharmacy Administration, Linkou Chang Gung Memorial Hospital of the C.G.M.F.

Abstract

Mycoplasma pneumoniae is one of the most common pathogens causing community-acquired pneumonia in school-aged children. Macrolides are recommended as the first-line drug of choice for treating Mycoplasma pneumonia. However, macrolide resistance has been rapidly rising worldwide recently. The absence of defervescence or increased clinical severity within 48–72 hours after initiation of macrolide treatment might be associated with macrolide-resistant M. pneumoniae, and alternative treatments such as tetracyclines (TCs) or fluoroquinolones (FQs) should be considered. Nevertheless, TCs are contraindicated in children under 8 years of age because of concerns regarding permanent tooth discoloration and tendon rupture is a well-known complication associated with FQs. Doxycycline is a second-generation tetracycline with low calcium-binding capacity and the incidence of levofloxacin-related tendon rupture is negligible in children and appears to be reversible with management. Based on the current published evidence, doxycycline and levofloxacin can be safe alternative treatments for children with macrolide-resistant M. pneumonia.

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