新型降血脂藥物Bempedoic Acid

吳礎宇、童玟津
員林基督教醫院藥劑課

摘要

2020年2月美國FDA核准新作用機轉的降血脂藥物bempedoic acid (商品名Nexletol)以及其複方成分bempedoic acid and ezetimibe (商品名Nexlizet)。Bempedoic acid是一種三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(adenosine triphosphate citrate lyase, ACL)抑制劑，可抑制上游羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase , HMG-CoA reductase)的合成途徑，以降低血中低密度膽固醇(LDL-C)。用於「輔助治療」控制飲食和使用最大耐受劑量statin，仍無法控制血脂的成人異合子型家族性高膽固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）患者，或須進一步控制低密度脂蛋白膽固醇的動脈粥狀硬化疾病患者。短期研究結果表示，bempedoic acid可降低LDL-C。然而，目前的臨床研究尚未證實能有效降低心血管及腦血管事件，還需要大型臨床試驗來佐證。

關鍵字： bempedoic acid、ACL抑制劑、降血脂藥

壹、前言

根據衛福部107年統計國人十大死因，心臟疾病與腦血管疾病分別包辦第二位及第四位，導致三萬人因此喪命¹。其中低密度膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)過高，容易引發動脈粥狀硬化疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)，增加心血管事件(cardiovascular event ,CV event)的發生。以statin藥物控制，能有效降低LDL-C；然而有部分患者無法耐受statin藥物或是使用高強度statin藥物治療，仍無法將LDL-C下降到理想目標，需要以其它non-statin藥物取代或是合併其他降血脂藥物治療²。美國 FDA 於2015年核准兩個單株抗體 (monoclonal antibodies, mAbs) PCSK9抑制劑－alirocumab及evolocumab作為高膽固醇血症以及家族性高膽固醇血症之治療³，但藥物價格昂貴且需以注射方式給藥限制了其廣泛的使用。2020年2月，另一種新型降血脂藥物bempedoic acid核准上市，也是2002年以來，首個「口服」non-statin類的降血脂藥物。

貳、適應症和用法劑量⁴

用於輔助治療控制飲食和使用最大耐受劑量statin仍無法控制血脂的成人異合子型家族性高膽固醇血症（heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH）患者，或需進一步控制低密度脂蛋白膽固醇的動脈粥狀硬化疾病患者。合併statin最大耐受劑量，建議bempedoic acid劑量為每日一次，口服180mg。

參、藥理作用

Bempedoic acid能直接抑制膽固醇合成途徑中羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase , HMG-CoA reductase)上游的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶(adenosine triphosphate citrate lyase,ACL)，從而降低在肝臟中的膽固醇合成(圖一)；並上調LDL受體來降低LDL-C⁵。值得關注的是bempedoic acid抑制ACL作用似乎僅限於在肝臟，由於bempedoic acid需要經過very-long chain acyl-CoA synthease-1 (ACSVL1)轉化成活性成分，而ACSVL1未在骨骼肌中表現⁶，因此不會導致Statin類藥物經常出現的肌肉不良反應。

圖一 Bempedoic acid(ETC-1002)的作用機轉⁶

肆、臨床研究及安全性

FDA基於下列兩項第三期臨床試驗數據，核准bempedoic acid用於輔助降低LDL-C的HeFH或ASCVD患者。此兩項試驗設計都屬於隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心。在美國、加拿大與歐洲執行試驗，招募HeFH、ASCVD或兩者兼有的患者，共3,009人，在接受原有statin治療下，隨機以2:1的比例分配，分別服用bempedoic acid或安慰劑，共為期52週，評估其安全性及有效性⁴ (表一)。

表一 Bempedoic acid第三期臨床試驗

一項發表於新英格蘭醫學雜誌的試驗(CLEAR Harmony trial)，納入了2,230例患者，其中1,488例被分配接受bempedoic acid治療，742例被分配接受安慰劑治療，患者平均（±SD）LDL-C基準為103.2mg/dL±29.4mg/dL。評估主要終點為安全性，次要終點為52週中，第12週LDL-C變化百分比。結果顯示，兩組的不良反應和嚴重不良反應的發生率無顯著的差異，常見的不良反應(發生率>4%)包括鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染等，但bempedoic acid組導致終止治療的不良反應（162例[10.9%] vs. 53例[7.1%]，p值0.005）和痛風（18例[1.2%] vs. 2例[0.3%]，p值0.03）發生率均高於安慰組。療效方面，在治療第12週， bempedoic acid組平均LDL-C降低19.2mg/dL，相對於基準值降低16.5%，兩組差異18.1% (95% confidence interval [CI]，–20.0 to –16.1； p<0.001)，第24周時，兩組差異16.1% (95% CI，–18.2 to –14.0；p<0.001)，可見其療效⁷。另一項發表於JAMA的試驗(CLEAR Wisdom trial)，納入779位患者，平均年齡64.3歲，女性283人(36.3%)，740位患者(95.0%)完成試驗，平均LDL-C基準為120.4mg/dL±37.9mg/dL。主要終點為52週中第12週LDL-C的變化。結果顯示，bempedoic acid組明顯優於安慰組，與基準值相較，分別為-15.1%與2.4%，兩組差異17.4% (95% CI，–21.0% to –13.9%；p<0.001)⁸；副作用方面與CLEAR Harmony trial相似，同樣觀察到bempedoic acid組血液的尿酸值有提高。

伍、用藥注意事項⁴

服用藥物期間，須定期檢驗血液中尿酸的濃度，並評估是否有高尿酸血症的相關症狀，如發生痛風，必要時可以搭配降尿酸藥物予以治療。Bempedoic acid可能有增加肌腱斷裂或受傷的風險，臨床試驗中，安慰劑組未發現有肌腱斷裂症狀發生，但試驗組則有0.5%的患者出現肌腱斷裂症狀，且在開始治療的數週至數月內可能發生，尤其是年紀大於60歲、腎功能不全者、有肌腱斷裂相關病史者、治療期間使用類固醇或quinolone類抗生素。一旦有肌腱斷裂發生的徵象，如腳踝、肩膀、手肘等其它關節處無法自由活動、不明原因的疼痛、瘀青或腫脹，應立即停藥並就醫。與statin類藥物合併使用時，仿單特別列出併用simvastatin或pravastatin可能增加肌肉病變(myopathy)風險，故建議劑量避免超過20mg simvastatin或超過40mg pravastatin，其它statin類藥物並未提及劑量限制。

陸、特殊族群的使用⁴

一、孕婦與授乳婦

目前孕婦與哺乳的安全性資料不夠充分，且基於抑制膽固醇合成的作用機轉，可能對胎兒與哺乳中的幼兒有不良影響，故不建議孕婦與哺乳婦使用。

二、老年族群

在3,009名臨床試驗患者中，65歲以上者1,753名(58%)，而75歲以上者478名(16%)，與年輕族群相較，無論在安全性或有效性上，並未觀察到明顯的差異。

三、肝腎功能不佳患者

輕、中度肝功能不良(Child-Pugh A or B)與腎功能不良患者，無需調整使用劑量。嚴重的肝功能不良患者(Child-Pugh C)、eGFR<30mL/min/1.73m²或末期腎臟疾病患者未納入臨床試驗中，有效性及安全性資料不足，故不建議使用。

柒、固定劑量組合 (fixed-dose combination，FDC)

FDA核准bempedoic acid上市，隨後也批准了單錠的複方製劑: Nexlizet^®，其成分劑量為bempedoic acid 180mg和ezetimibe 10mg，適應症和用法與bempedoic acid相同⁹。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照之臨床試驗，收納301位患者，分成四組， FDC組、bempedoic acid組、ezetimibe組與安慰劑組，隨機以2：2：2：1的比例分配，患者平均LDL-C為149.8mg/dL。治療第12週，FDC組降低LDL-C明顯優於安慰劑組，兩組差異38.0%；p<0.001，bempedoic acid組、ezetimibe組與安慰組的差異分別為17.2%；p<0.001、23.2%；p<0.001，結果顯示bempedoic acid合併ezetimibe更能有效降低LDL-C ，且安全性與bempedoic acid、ezetimibe、安慰劑相似¹⁰。

捌、總結

穩定控制血脂是減少心血管疾病的基石，對於statin藥物耐受不良或是需進一步降低低密度膽固醇的患者而言，新一代的non-statin藥物可望突破治療上的瓶頸。短期研究已經表明，bempedoic acid可降低LDL-C，不過，做為需要長期用藥的高膽固醇血症來說，目前的臨床研究的時程還算太短，安全性及有效性，乃至於降低心血管及腦血管事件的效益，數據稍嫌不足，需要更長時間的臨床試驗來佐證。目前有一個長期的大型臨床試驗正在進行，為期五年的CLEAR Outcomes trail(NCT02993406)，期待未來有更好的結果出現。

Bempedoic Acid - New Classification Antihyperlipidemia Medication

Chu-Yu Wu, Wen-Jin Tung
Yuanlin Christian Hospital

Abstract

The US Food and Drug Administration has approved bempedoic acid (Nexletol^®) and a single-pill combination of bempedoic acid and ezetimibe (Nexlizet^®) for the treatment of adults with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) or established atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) who require additional low-density lipoprotein-cholesterol lowering. Bempedoic acid is the first available ATP-citrate lyase inhibitor that lowers low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) by suppressing cholesterol synthesis and upregulating LDL receptors. Short-term studies have shown that bempedoic acid reduces levels of LDL-C. However, the effect on cardiovascular morbidity and mortality has not been determined, and long-term studies are required.

參考資料：

1. 衛生福利部統計處:107年國人死因統計結果。台北，衛生福利部，2019。

2. Kohei Takata; Stephen J.:Nicholls Tackling Residual Atherosclerotic Risk in Statin-Treated Adults: Focus on Emerging Drugs Am J Cardiovasc Drugs. 2019;19(2):113-131.

3. 莊峻毅、林旭志、吳求珍:新一類降血脂藥 PCSK9抑制劑 藥學雜誌 Vol.32 No.1 Mar. 31 2016

4. Nexletol藥品仿單

5. Ballantyne CM, McKenney JM, MacDougall DE, et al. Effect of ETC-1002 on serum low-density lipoprotein cholesterol in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy. Am J Cardiol. 2016;117:1928–33.

6. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457.

7. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol N Engl J Med. 2019;380(11):1022.

8. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, et al. Effect of Bempedoic Acid vs Placebo Added to Maximally Tolerated Statins on Low-Density Lipoprotein Cholesterol in Patients at High Risk for Cardiovascular Disease: The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019;322(18):1780.

9. Nexlizet藥品仿單

10. Ballantyne CM, Laufs U, Ray KK, et al. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol. 2019 Jul 29:2047487319864671. doi: 10.1177/2047487319864671.

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