異位性皮膚炎治療的新選擇－Dupilumab

林佳政¹、吳淑英²、顧德璉²、林亭儀^2
1嘉南藥理大學藥學系、²汐止國泰綜合醫院藥劑科

摘要

異位性皮膚炎是一種與人體基因及免疫系統相關之慢性皮膚疾病，其致病機轉與皮膚屏障異常及免疫系統過度活化相關，且介白素interleukin(IL)-4及IL-13在其中扮演重要的角色。Dupilumab為一種人類單株抗體，可專一性地作用於IL-4及IL-13受體，以抑制細胞產生發炎反應，改善異位性皮膚炎之病症，並提供病人一種全新的治療選擇。

關鍵字： 異位性皮膚炎、單株抗體、IL-4、IL-13、dupilumab

壹、前言

異位性皮膚炎（Atopic dermatitis，AD）是一種反覆發作的慢性皮膚疾病，發作時除了皮膚搔癢外，皮膚表層亦會因經常性的慢性濕疹而出現乾燥、紅斑、丘疹等症狀，少部分病人則會伴隨氣喘、鼻炎等過敏性症狀¹。AD在已開發國家的盛行率介於10-20%，且好發於20歲以下之孩童、青少年族群^2,3；國內盛行率約6.7% ⁴。台灣衛生福利部食品藥物管理署（Taiwan Food and Drug Administration, TFDA）在2018年核准的新藥dupilumab為全新作用機轉之單株抗體，其國內適應症為「用於治療中度至重度異位性皮膚炎且對局部處方治療控制不佳或不適合使用該療法的成年人」，美國目前所核可之適用對象則已延伸至青少年族群（12至17歲）。

貳、AD簡介

一、致病機轉

AD的致病機轉相當複雜，然而目前已證實其與人體基因及免疫系統間之關聯性，如纖聚蛋白（filaggrin, FLG）基因突變、神經髓磷脂去醯基酵素（sphingomyelin deacylase）活性增加，以及介白素-4（Interleukin-4, IL-4）和介白素-13（Interleukin-13, IL-13）影響皮膚抵抗力等。

基因方面，文獻指出AD與FLG基因的突變呈高度相關性，該基因位於染色體1q21.3（ATOD2）上，為調控FLG蛋白質以促成人體皮膚表皮之最終分化及生成皮膚障壁的關鍵因子⁵。該基因功能喪失或產生突變將使得蛋白質生成異常，造成皮膚含水量與天然油脂量下降，除使得皮膚容易乾癢外，亦提高環境中過敏原穿透皮膚角質層的機率，進而引起發炎、過敏反應等。此外，人體皮膚角質細胞的親脂層含神經磷脂（sphingolipid）─神經醯胺（ceramide），能保持水分不致流失，過去研究指出，AD病人體內的神經髓磷脂去醯基酵素活性相對較高，導致ceramide被分解量增加，繼而造成皮膚的保水力下降⁵。

就免疫角度而言，在正常情況下，表皮細胞上的類鐸受體（toll-like receptors, TLR）能與環境中的病原體結合，並產生能對抗細菌、黴菌、病毒、寄生蟲等的抗菌胜肽（antimicrobial peptide）。然而AD病人其免疫系統在第二型輔助T細胞（T-helper 2，Th2）的主導下，透過釋出之細胞激素（cytokines）如IL-4及IL-13，反而抑制抗菌胜肽的形成，結果將使得皮膚對外來致病原的抵抗力下降，容易使病菌繁殖於皮膚，造成感染⁵。甚者，另有研究指出，AD病人其病灶處檢出金黃色葡萄球菌的機率遠高於一般人，且病灶處的菌落密度與病灶嚴重度呈正相關，推測細菌所製造之外毒素亦可成為過敏原，活化人體T細胞並產生過量的免疫球蛋白E（Immunoglobulin E, IgE）⁶，從而誘發過敏反應。其他環境因素如食物過敏、流汗、過度沐浴、感染、情緒壓力等，皆是常見AD的誘發因子⁵。

二、臨床表徵

AD特性為慢性且反覆發生，發作時病灶處常出現紅斑、丘疹、劇烈搔癢等症狀，並隨著搔抓的結果而出現破皮、脫屑、潰爛、色素沉著及皮膚苔癬化等繼發性病變。AD的病灶分布隨年齡而異，嬰兒時期病灶常出現於臉部、頭皮和四肢，隨著年齡增長逐漸延伸至脖子、關節和四肢彎曲處^1,5。

針對AD嚴重度之評估，目前廣泛使用之評估工具為「濕疹面積與嚴重度指數」（eczema area and severity index, EASI），該指標評分介於0-72分，分數越高表示症狀越嚴重，計算方式係依據病灶所占之體表面積及皮膚搔癢、紅疹、苔癬化等症狀之嚴重程度，並結合成人或兒童各部位面積占全身面積比例所得之綜合積分⁷。此外，臨床上亦採用「研究者總體評估」（investigator's global assessment, IGA）與「異位性皮膚炎嚴重度分數」（scoring of atopic dermatitis, SCORAD）作為症狀嚴重程度分類之評估指標。IGA共分五個等級，分別為0（完全清除）、1（幾乎完全清除）、2（輕度）、3（中度）、4（重度）；SCORAD則是以紅疹面積、病灶嚴重度、搔癢及睡眠影響作為評分項目，總分介於0-103分，且症狀嚴重度與分數高低成正比⁸。目前臨床對於AD嚴重程度之分級：EASI ≥ 7或SCORAD ≥ 20為中度；EASI ≥ 20或SCORAD ≥ 40為重度⁷。

另就AD對病人生活品質之影響，可選用「皮膚學生活品質量表」（dermatology life quality index, DLQI）及「搔癢數字等級量表」（peak pruritus numerical rating scale, NRS）進行測量。DLQI總分介於0-30分，分數愈高意謂疾病對病人生活品質所造成之負面影響愈顯著；NRS總分介於0-10分，分數愈高則反應病人主觀感受之搔癢程度愈大⁸。

三、診斷

可詢問本人或其家族成員是否有異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性氣喘等病史。另外，可檢視病人身體各部位之皮膚是否出現紅疹、組織液滲出、脫屑、結痂等急性濕疹症狀，或是皮膚增厚、外觀暗沉、粗糙、苔蘚化等慢性溼疹變化，同時瞭解病人對其皮膚症狀搔癢程度之主觀感受^1,5。

四、藥物治療

異位性皮膚炎的治療目標為減輕症狀及提升病人生活品質，具體參考依據為EASI分數改善至少75%（EASI-75）、IGA評分降至0或1分。藥物治療方面，首重患部皮膚障壁的建立及保濕，主要以局部保濕或潤滑劑搭配局部性類固醇做為第一線治療，並輔以口服抗組織胺控制搔癢症狀；對於中重度或頑固型病人，則可使用局部性類固醇、局部性免疫調節劑（如tacrolimus、pimecrolimus）及光照療法（phototherapy），或是合併全身性療法如口服類固醇、口服免疫調節劑（cyclosporine、azathioprine、methotrexate）⁹。由於全身性療法可能引起高血糖、高血壓、胃潰瘍、庫欣氏症（Cushing syndrome）、肝腎功能損傷、骨髓功能抑制等不良反應，且藥物間的交互作用亦可能造成病人使用上的限制，凡此種種都將左右病人的用藥配合度，最終影響到疾病的控制。

參、Dupilumab（Dupixent^®）在AD的治療定位

一、作用機轉

Dupilumab是一種interleukin-4α受體（interleukin-4 receptor alpha, IL-4Rα）拮抗劑，屬於IgG4亞群之人類單株抗體，它能夠專一性地與IL-4及IL-13受體複合體上的IL-4Rα次單位進行結合並阻斷其訊息傳遞。Dupilumab可藉由與第I類受體結合以阻止IL-4的訊號傳輸，並透過與第II類受體結合以抑制IL-4及IL-13的訊號，從而阻遏發炎前細胞激素（proinflammatory cytokines）、趨化因子 （chemokines）及IgE的釋放並防止後續的發炎反應¹⁰。

二、用法用量

Dupilumab以皮下注射給藥，在治療中至重度異位性皮膚炎之建議起始劑量為600mg（注射兩劑300mg），維持劑量為每兩週注射一劑300mg；對於體重小於60公斤者，則建議起始劑量為400mg，維持劑量為每兩週200mg。現行市面上dupilumab的產品劑型為預填型注射針筒，每支劑量為300mg/2mL。Dupilumab最佳儲存條件為2℃-8℃，室溫（25℃）下最多僅可放置14天，且應避免光照¹⁰。

三、藥物動力學

Dupilumab呈非線性藥物動力學特性，以皮下注射方式給予之生體可用率為64%，首次注射600mg後於一星期達最大血中濃度（maximum concentration, Cmax），接著每兩週給予300mg，其穩定狀態濃度（steady state concentration）可於第16週前達到，預估總分布體積約4.8±1.3L，老年族群達穩定狀態之最低平均血中濃度與成年人相似，故劑量上不需另做調整¹⁰。藥物交互作用方面，過去認為IL-4及IL-13會影響人體肝臟細胞色素P450 (cytochrome P450, CYP450)的活性及表現，然而根據一篇針對中、重度AD族群使用dupilumab與經由CYP450酵素系統代謝之藥品交互作用研究，結果顯示各酵素藥物動力學之臨床表現未受影響，且療效與耐受性皆表現良好¹¹。代謝方面，dupilumab是一種IgG4人類單株抗體，可經由人體內蛋白質分解代謝途徑裂解為小胜肽及胺基酸，過程與人體免疫球蛋白G（Immunoglobulin G, IgG）相同¹⁰。

四、療效評估

針對dupilumab療效評估所進行的第三期臨床試驗主要有四個：SOLO-1、SOLO-2、CHRONOS及ADOL，皆為隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心試驗，以下針對各試驗具體研究成果進行摘要：

SOLO-1和SOLO-2的研究對象為中度至重度AD且在接受局部處方治療後，未能獲得有效控制或不適用該療法的成年病人，評估dupilumab相較於安慰劑之試驗。SOLO-1與SOLO-2分別收納671位及708位受試者，實驗組皆以dupilumab 600mg皮下注射作為起始劑量，並分為每週300mg、每兩週300mg及安慰劑等三組進行比較。SOLO-1結果顯示，當治療至第16週時，IGA分數達0或1分且至少減少2分之比例，依上述組別依序為37%、38%和10%（p<0.001）；EASI-75反應率分別為52%、51%和15%（p<0.001）；DLQI得分下降達4分以上之比例分別為58%、64%、31%（p<0.001）。SOLO-2的研究結果，在治療到第16週時IGA分數達0或1分且至少減少2分的比例，依上述組別依序為36%、36%和8%（p<0.001）；EASI-75反應率分別為48%、44%和12%（p<0.001）；DLQI得分下降達4分以上之比例分別為62%、73%、28% （p<0.001）¹²。無論是SOLO-1或SOLO-2，研究結果皆顯示治療組在療效方面明顯優於安慰劑組，然而每週給藥的效果並未更佳；針對生活品質的提升方面，治療組亦明顯優於安慰劑組。　

CHRONOS試驗也是針對中度至重度AD且在接受局部處方治療後未能獲得有效控制或不適用該療法的成年人，在合併外用類固醇治療下，評估dupilumab相較於安慰劑之試驗。研究共收納740人，實驗組以dupilumab 600mg皮下注射做為起始劑量，並分為每週300mg、每兩週300mg及安慰劑等三組進行比較。在第16週IGA分數達0或1分且至少減少2分的比例，依上述組別依序為39%、39%、12%（p<0.001）；EASI-75反應率分別為64%、69%、23%（p<0.001）。在治療到第52週時，IGA分數達0或1分且至少減少2分的比例，依序為40%、36%、13%（p<0.001）；EASI-75反應率分別為64%、65%、22%（p<0.001）；DLQI方面，計算介入前後得分之最小平均治療差異，依序為-10.5、-9.7、-5.3（p<0.001）¹³。此試驗說明在併用外用類固醇之下，dupilumab相較於安慰劑具有更佳的療效，並有效提升病人的生活品質。

ADOL試驗則是以AD局部性療法治療效果不佳之青少年族群（≥12歲，<18歲）為研究對象，將受試者分為每兩週、每四週給予dupilumab及安慰劑三組。每兩週給予dupilumab之組別其起始劑量及維持劑量皆按受試者體重作調整（體重 ≥60kg：起始劑量600mg，維持劑量300mg；體重< 60 kg：起始劑量400mg，維持劑量200mg）；每四週給予dupilumab之組別其起始劑量及維持劑量則固定為600mg及300mg。結果顯示在第16週IGA分數達0或1分且至少減少2分的比例，依受試組別─每兩週、每四週、安慰劑分別為17.9%、24.4%、2.4%（p<0.001）；EASI-75反應率則依序為38.1%、41.5%、8.2%（p<0.001）；本研究根據受試者族群特性，以「皮膚病兒童生活品質指標」（children's dermatology life quality index, CDLQI）進行評估，計算介入前後得分之最小平均治療差異，依序為-8.5、-8.8、-5.1（p<0.001）¹⁴。此試驗說明dupilumab在青少年族群亦具顯著療效，且亦可提升該族群之生活品質。

綜合上述試驗，無論在成人或青少年族群，合併或未合併外用類固醇製劑的使用，dupilumab在改善中重度AD的療效皆顯著優於安慰劑，惟較頻繁的給藥模式在療效表現上並未更佳；此外，dupilumab亦能顯著改善病人的生活品質。

五、安全性、副作用和警語

安全性方面，無論是SOLO-1、SOLO-2、CHRONOS及ADOL試驗，整體不良事件的發生率在不同組別間相仿^12,13,14。此外，亦有文獻針對安全性研究結果進行統合分析，研究指出dupilumab相較於安慰劑在皮膚感染之相對風險(Risk ratio, RR)為0.54（95% CI：0.42-0.70），罹患皰疹性濕疹（eczema herpeticum）之勝算比(Odds Ratio，OR)為0.34（95% CI：0.14-0.84），皆顯著低於安慰劑組¹⁵，然而長期使用之安全性仍需更多試驗證實。

Dupilumab常見副作用為注射部位不適（10%）、結膜炎（9-10%）、口腔皰疹（3-4%）及其他單純性皰疹感染（1-2%）10。使用注意事項：對dupilumab成分過敏者禁用；治療期間應避免接種活菌疫苗。特殊族群方面，基於有效性及安全性尚未確立，dupilumab不建議施打於孕婦、授乳婦女、兒童（< 12歲）及肝腎功能不良之患者¹⁰。

六、健保給付規範

Dupilumab自2019年12月起納入健保給付項目，除需事前審查外亦限制適用對象，即「經照光治療及其他全身性治療無效，或因故無法接受照光治療及其他全身性治療之全身慢性重度之異位性皮膚炎病人」。

肆、結論

異位性皮膚炎的致病機轉相當複雜，目前已知IL-4及IL-13在該疾病症狀表現上扮演重要角色。Dupilumab可專一性地作用在上述細胞激素以抑制發炎反應，進而改善皮膚搔癢紅腫的狀況，使病人的症狀得到改善並提升生活品質。針對中度至重度異位性皮膚炎且經局部藥物治療未獲有效控制或不適用該療法的成人及青少年，dupilumab或可做為替代療法，提供臨床另一項治療選擇。

New Choice for the Treatment of Atopic Dermatitis: Dupilumab

Chia-Cheng Lin¹, Shu-Ying Wu², Te-Lien Ku², Ting-I Lin^2
1 Department of Pharmacy, Chia-Nan University of Pharmacy and Science
² Department of Pharmacy, Sijhih Cathay General Hospital

Abstract

Atopic dermatitis (AD) is a chronic skin disease related to the defect of genetic and immune system. The pathogenesis of AD is caused by abnormal skin barrier and excessive activation of human immune system. Furthermore, the cytokines interleukin 4 (IL-4) and interleukin 13 (IL-13) play important roles in AD’s pathophysiology. Dupilumab is a fully human monoclonal antibody that binds specifically to IL-4 and IL-13 receptors to inhibit the inflammatory response of cells, thereby improving the symptoms of AD, and providing another choice of treatment for patient in AD.

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