降血糖藥品之心血管事件探討

洪婉瑄¹、陳浩銘^2
1國軍高雄總醫院左營分院臨床藥劑科、²醫藥品查驗中心醫藥科技評估組

摘要

糖尿病為全球常見的慢性疾病，若長期維持高血糖狀況，恐導致大小血管病變，故除適當地飲食、生活作息、運動之外，藥物控制有其存在的必要。依據2007年Steven等人發表的研究指出，降血糖藥物rosiglitazone的使用恐與心血管死亡增加有關，遂後美國食品藥物管理署（FDA）要求對於往後的糖尿病治療藥品皆須進行心血管事件評估試驗（CVOT）。本文摘述DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑及GLP-1受體致效劑之心血管事件評估試驗結果，發現canagliflozin、empagloflozin、liraglutide、semaglutide和dulaglutide具有統計學上顯著較低的3P-MACE發生率，而saxagliptin有較高的因心衰竭而住院之發生率。查我國藥品許可適應症中，僅empagliflozin及liraglutide之適應症提及可用於預防心血管事件。糖尿病治療藥品之CVOT持續進行中，同類機轉藥品是否皆具同樣的風險或益處，仍需更多實證研究支持。

關鍵字： 降血糖藥品之心血管事件、CVOT、3P-MACE

壹、前言

糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）為常見慢性病之一，可依胰臟內β細胞（beta cell）的狀態，大致區分為第一型及第二型糖尿病，其中以第二型糖尿病（T2 DM）最為常見，我國T2 DM罹病人口約為200萬人。糖尿病主要成因為血中的葡萄糖無法有效轉變為能量供給細胞使用，而導致血糖過高，過高的血糖會造成許多併發症，如：腦中風、心肌梗塞、足部病變、視網膜病變、腎病變、周邊神經病變等。依據2019年美國糖尿病學會（American Diabetes Association, ADA）治療指引，治療T2 DM的第一線首選用藥為metformin，若metformin治療失敗或病人不適合使用時，可選用二線藥品包含GLP-1受體致效劑、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、thiazolidinedione （TZD）、sulfonylureas （SU）或胰島素。鑑於Steven等人（2007）所發表的研究發現，TZD藥品中的rosiglitazone可能與心血管死亡率增加相關¹，故美國食品藥物管理署（FDA）於2008年發布指引，要求往後治療糖尿病之藥品，皆須進行心血管事件評估試驗（cardiovascular outcome trial, CVOT）²，這類的試驗族群乃針對第T2 DM且伴有心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）或屬心血管事件發生高風險族群，比較介入藥品與安慰劑之臨床結果，包含心血管死亡率、心肌梗塞及中風之主要不良心血管事件（3-point major adverse cardiovascular events, 3P-MACE），亦可加入因急性冠心症導致住院的發生率或需緊急進行血管重建手術的發生率等作為測量指標。本文將探討新型糖尿病治療藥品（包含DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑及GLP-1受體致效劑）之心血管事件評估試驗結果。關於DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑及GLP-1受體致效劑之CVOT，參考歐洲糖尿病研究協會（EASD）研究小組之高峰會會議內容，簡述於下，試驗摘要如表一。

表一　抗糖尿病藥品之CVOT摘要^3-15

貳、DPP-4抑制劑

多數以安慰劑做對照組之DPP-4抑制劑的CVOT （包括alogliptin的EXAMINE³， linagliptin的CARMELINA⁴，saxagliptin的SAVOR-TIMI 53⁶，sitagliptin的TECOS⁷等），以3P-MACE為測量指標，皆無統計學上的統計差異。然而，值得注意的是，saxagliptin的CVOT （SAVOR-TIMI 53⁶），該試驗以一天一次saxagliptin 5mg（若eGFR<50mL/min者，則為2.5mg）為介入組，安慰劑為對照組，試驗族群為T2 DM且已罹患心血管疾病（包含冠狀動脈、腦血管或週邊血管伴有粥狀動脈硬化）或具有高心血管疾病風險者（包含男性大於55歲/女性大於60歲，且伴有高血脂、高血壓或吸菸者），共納入16,492人進行隨機分派。追蹤年限之中位數為2.1年，結果雖顯示主要測量指標3P-MACE於兩組間無統計學上顯著差異（HR為1.00，95%CI為0.89至1.12，p值為0.99）；但在以因心衰竭而住院的發生率作為測量指標時，saxagliptin較安慰劑有統計上較高的發生率（3.5% vs 2.8%；HR為1.27，95%CI為1.07至1.51，p值為0.007）⁶。

此外，另有一篇關於linagliptin之CVOT （CAROLINA⁵） ，以一天一次linagliptin 5mg為介入組，一天一次glimepiride 1mg至4mg為對照組。此試驗是DPP-4抑制劑中唯一一個以活性藥品作為對照組之CVOT。試驗族群為T2 DM且確診CVD或高心血管疾病風險者。主要測量指標為3P-MACE，試驗共納入6,042人，追蹤年限之中位數為6.3年，研究結果顯示，linagliptin的3P-MACE發生率不劣於亦不優於glimepiride （11.8% vs 12.0%，HR為0.98，95.47%CI為0.84至1.14，不劣性的p值小於0.01；較優性p值為0.76）⁵。

參、SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑目前共有三篇CVOT，包含canagliflozin的CANVAS⁸、dapagliflozin的DECLARE-TIMI 58⁹，以及empagliflozin的EMPA-REQ OUTCOME¹⁰。三篇CVOT的3P-MACE測量結果，與安慰劑相比，只有canagliflozin具有統計上顯著較低的發生率（HR為0.86，95%CI為0.75至0.97，p值為0.02），而dapagliflozin和empagliflozin皆無統計學上顯著差異。

除3P-MACE之外，dapagliflozin在CVOT（DECLARE-TIMI 58⁹）中，因心血管事件死亡或因心衰竭而住院的另一個測量指標顯示，相較於安慰劑組，dapagliflozin具有統計上顯著較低的發生率（4.9% vs 5.8%, HR為0.83，95%CI為0.73至0.95，p值為0.005）；empagliflozin在CVOT（EMPA-REQ OUTCOME¹⁰）中，相較於安慰劑組，empagliflozin具有統計上顯著較低的任何原因死亡率（HR為0.68，95%CI為0.57至0.82，p值<0.001）及因心衰竭住院率（HR為0.65，95%CI為0.50至0.85，p值<0.001）¹⁰。

然而，值得注意的是，並不是所有SGLT-2抑制劑的CVOT結果都是正向的，canagliflozin於CVOT（CANVAS⁸）中，雖然主要測量指標3P-MACE具有統計上顯著較低的發生率，但是在下肢截肢發生率（canagliflozin組為6.3人/1,000人年，安慰劑組為3.4人/1,000人年，HR為1.97，95%CI為1.31至2.75）及整體骨折發生率（canagliflozin組為15.4人/1,000人年，安慰劑組為為11.9人/1,000人年，HR為1.26, 95%CI為1.04至1.52）皆具有統計上顯著的增加⁸。

肆、GLP-1受體致效劑

皮下注射劑型GLP-1受體致效劑之CVOT目前有exenatide的EXSCEL¹¹、liraglutide的LEADER¹²、lixisenatide的ELIXA¹³、semaglutide的SUSTAIN-6¹⁴以及dulaglutide之REWIND¹⁵。以3P-MACE測量指標而言，與安慰劑相比，其中liraglutide、semaglutide和dulaglutide具有統計學上顯著較低的發生率，其餘的exenatide、lixisenatide則無統計學上顯著差異。

雖然exenatide於EXSCEL中，主要3P-MACE結果與安慰劑組間，無統計上顯著差異（11.4% vs 12.2%，HR為0.91, 95%CI為0.83至1.00，p值為0.06）；然而，次要結果顯示，相較於安慰劑，exenatide有統計學上顯著較低的任何原因死亡率（6.9% vs 7.9%，HR為0.86，95%CI為0.77至0.97），但對於需接受心血管或周邊血管之血管重建手術發生率，與安慰劑相比仍無統計學上顯著差異（HR為0.94，95%CI為0.85至1.05）¹¹。

Liraglutide根據LEADER結果顯示，liraglutide組相較於安慰劑，除了在主要測量指標3P-MACE具有統計上顯著較低的發生率（13.0% vs 14.9%，HR為0.87，95%CI為0.78至0.97，p值為0.01）外，在任何原因死亡為測量指標中，liraglutide亦有統計學上顯著較低的發生率（8.2% vs 9.6%，HR為0.85，95%CI為0.74至0.97，p值為0.02）¹²。

至於semaglutide，雖與安慰劑相比之3P-MACE複合測量指標結果顯示，整體上具有統計學上顯著較低的發生率（6.6% vs 8.9%，HR為0.74，95%CI為0.58至0.95，p值為0.02），但根據SUSTAIN-6的研究結果顯示，若將3P-MACE各項指標分別單獨做為測量結果時，semaglutide組相較於安慰劑組，僅非致命性中風之測量指標，具有統計上顯著較低的發生率（1.6% vs 2.7%，HR為0.61，95%CI為0.38至0.99，p值為0.04），而非致命性心肌梗塞或因心血管事件死亡，semaglutide雖皆有較低的發生率，但未達到統計學上顯著差異¹⁴。

另外較值得一提的是，semaglutide有一篇CVOT （PIONEER 6），以口服劑型semaglutide每日最高14mg QD為介入組，安慰劑為對照組，試驗族群為T2 DM且具高心血管事件發生風險者（定義為年紀大於50歲，且罹患CVD及第三期慢性腎臟病；或年紀大於60歲，罹患CVD或第三期慢性腎臟病），主要測量指標為3P-MACE。試驗共納入3,183人，追蹤年限之中位數為15.9個月，研究結果顯示，口服semaglutide組的3-P MACE發生率不劣於安慰劑組（3.8% vs 4.8%，HR為0.79，95%CI為0.57至1.11，不劣性P值小於0.001）。

伍、我國許可適應症現況

經查我國食品藥物管理署之西藥許可證查詢系統，alogliptin、linagliptin、saxagiptin、sitagliptin及vildagliptin等DPP-4抑制劑之許可適應症，並無提及是否可降低心血管事件之臨床效果，而canagloflozin、dapagliflozin及ertugloflozin等SGLT-2抑制劑，以及dulaglutide、exenatide、lixisenatide及semaglutide等GLP-1受體致效劑之許可適應症，亦無提及心血管事件相關臨床療效，但SGLT-2抑制劑中的empagliflozin（Jardiance^®恩排糖膜衣錠^®）及GLP-1抑制劑中的liraglutide（Victoza^®胰妥善注射液^®）之適應症明確提及其可降低心血管事件，如表二；藥政機關依據申請者檢送之臨床試驗進行試驗設計、試驗品質、療效大小等進行審核，empagliflozin及liraglutide獲得可降低心血管事件之適應症，而同類機轉藥品是否亦有相同心血管保護作用，仍需更多研究確認。

表二 獲得預防心血管事件發生適應症藥品摘要

陸、結論

綜上所述，目前降血糖藥物中，canagliflozin、empagloflozin、liraglutide、semaglutide和dulaglutide具有統計學上顯著較低的3P-MACE發生率，而saxagliptin有較高的因心衰竭而住院之發生率。查我國藥品許可適應症中，僅empagliflozin及liraglutide之適應症提及可用於預防心血管事件。糖尿病治療藥品之CVOT持續進行中，同類機轉藥品是否皆具同樣的風險或益處，仍須更多實證研究支持。

Discussion of Adverse Cardiovascular Event of Hypoglycemic Medications

Wan-Hsuan Hung¹, Hao-Ming Chen^2
1Department of Pharmacy, Zuoying Branch of Kaohsiung Armed Forces General Hospital
²Division of Health Technology Assessment, Center for Drug Evaluation

Abstract

Diabetes mellitus (DM) is a common chronic disease around the world. If enduring with high blood glucose levels for extended periods of time may lead serious complications. Therefore, aside from proper diet, daily life and exercise, medication control is also important. Due to the implication from a study published by Steven et al. (2007) found that the hypoglycemic drug Rosiglitazone may be associated with an increase in cardiovascular deaths. The US Food and Drug Administration (FDA) subsequently required that cardiovascular events should be evaluated for future antidiabetic agents in cardiovascular outcome trials (CVOTs) . This article summarizes the results of CVOTs for DPP-4 inhibitors, SGLT-2 inhibitors, and GLP-1 receptor agonists, and found that canagliflozin, empagloflozin, liraglutide, semaglutide, and dulaglutide have statistically significantly lower 3P -MACE incidence, while saxagliptin has a higher hospitalization rate due to heart failure. Of the indications for drug approval in Taiwan, only the indications of empagliflozin and liraglutide are mentioned which can be used to prevent cardiovascular events. The CVOTs of antidiabetic agents are ongoing. Further researches are needed to find out whether similar medications have the same risks or benefits.

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