Doxycycline用於兒童族群之
安全性探討

王苡融¹、陳敦涼²、顏大欽³、林子鈺^1
1臺北長庚紀念醫院藥劑組、²林口長庚紀念醫院藥劑科、³台北長庚紀念醫院兒童內科

摘要

四環黴素類抗生素(tetracyclines，TCs)因其副作用─牙齒變色和牙釉質發育不全，長期以來禁用於<8歲的兒童，但此副作用主要見於第一代的TCs─tetracycline。Doxycycline為半合成的第二代TCs，基於同類效應，在上市之初也被標注相關風險。關於doxycycline用在<8歲兒童的觀察性研究陸續發表，基於現有實證顯示，doxycycline與牙齒變色間無顯著的相關性。因此近年來，doxycycline用於兒童的限制已逐步放寬。2018-2021版本之American Academy of Pediatrics Red Book已修改doxycycline用藥年齡限制的警語─只要使用天數≦21天，可不必限制使用年齡。

關鍵字： doxycycline、牙齒變色、tooth discoloration、enamel hypoplasia、兒童、安全性

壹、 前言

Doxycycline屬於第二代的四環黴素類抗生素(tetracyclines，TCs)，TCs因其化學結構含有四個碳化氫環而得名。Chlortetracycline是第一個被發現的TCs¹，1948年開始應用於臨床治療，在此之後，陸續有其他TCs被分離與合成出來，其中包括了oxytetracycline(1951年)、tetracycline(1954年)、doxycycline(1967年)與minocycline(1971年)。TCs為廣效抗生素，不只對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌有效，也對非典型細菌(如：肺炎黴漿菌)與特殊致病菌(如:螺旋體、衣原體等)有效，可用於治療非典型肺炎、衣原體感染、急性Q熱和尋常痤瘡等。TCs為人所知的副作用之一，就是TCs用於孩童會導致孩童永久性的牙齒變色(permanent tooth discoloration)，因此長期以來被限制只能用於>8歲的兒童。

貳、 Doxycycline

Doxycycline為oxytetracycline的半合成衍生物，在1967年被美國FDA核准使用。Doxycycline與第一代的TCs在藥物動力學的特性上有很大的不同。相較於第一代的TCs，doxycycline可以使用較低的劑量與較長的給藥間隔。因其使用頻率為一日兩次，且同時有注射和口服劑型、口服吸收率高(接近95%)、吸收較不易受食物影響，以及較無光敏感性的副作用等特性，使得doxycycline仍為目前臨床上常被使用的TCs之一¹。

參、 TCs與牙齒變色

在doxycycline未上市以前，早年TCs曾被廣泛用於治療孩童呼吸道感染以及中耳炎²。在1956年首次有文獻報導tetracycline引起牙齒變色之副作用³，之後亦陸續有案例報告證實TCs與牙齒變色有關。美國FDA也在1963年正式聲明TCs可導致此副作用。TCs會導致牙齒變色，主要是因為TCs與鈣離子有高度的親和力，TCs在生理的酸鹼度下容易與鈣質形成四環素-正磷酸鈣複合物。當TCs與鈣質螯合在牙齒外層的牙釉質(tooth enamel)或沉積在內層的牙本質(dentin)中²，會導致牙釉質發育不全(enamel hypoplasia)與永久性的牙齒變色，牙齒變色狀況可從淡黃色至深咖啡色不等。此副作用的發生機率和用藥時的牙齒發育階段有關，在牙生成(odontogenesis)的過程使用TCs導致牙齒變色的風險最大。早年文獻報告顯示，TCs (以tetracycline為主)造成牙齒變色的發生率介於23%-92%之間，而發生率與使用劑量、暴露時間長短、用藥時的牙齒生長階段與治療次數有關。一般來說牙釉質發育與完全鈣化約在8歲前完成，這也是為什麼 TCs長期以來被限制只能使用在>8歲的兒童⁴。除非是危及生命的感染，如：Rocky Mountain Spotted Fever，否則並不建議使用在<8歲的兒童。

肆、 Doxycycline與牙齒變色

由於doxycycline屬於tetracycline的衍生物，基於同類效應(class effect)， tetracycline對於骨骼、牙齒相關的副作用也被納入在doxycycline的仿單中。根據中文仿單之用藥禁忌：孕婦(尤其是妊娠後期)及8歲以下的兒童，應慎重給藥，若有其他藥物可代替時，應避免使用本藥品。而doxycycline原廠仿單在警語的部分亦標示:The use of drugs of the tetracycline class during tooth development (last half of pregnancy, infancy and childhood to the age of 8 years) may cause permanent discoloration of the teeth (yellow-gray-brown)。

過去研究中提到TCs引起牙齒變色的副作用主要與第一代的TCs－tetracycline有關。事實上，doxycycline與鈣離子的親和力(19%)遠小於tetracycline(39.5%)。這些因tetracycline副作用報告而加在doxycycline上的警示，使得在倫理上少有人做關於doxycycline用在小孩的臨床試驗，因此關於此方面副作用的文獻佐證多集中在tetracycline和minocycline。目前並無直接的研究證明doxycycline和牙齒變色有關。

一、 關於doxycycline牙齒變色的研究^2,5-7

目前已發表的文獻中並無前瞻性隨機分派試驗可直接證實doxycycline會導致牙齒變色，多數透過觀察性研究的方法探討doxycycline與牙齒變色的相關性。Boast等人於2016年發表的文獻回顧⁶認為<8歲兒童短期(<10天)使用doxycycline牙齒變色風險 < 1%。同年Cross等人所發表的文獻回顧⁷也認為doxycycline每日劑量< 200 mg且使用不超過14天並不會造成牙齒永久變色。Stultz等人於2019年所發表的文獻回顧⁵納入6篇1969年-2017年間發表有關於doxycycline使用在<8歲兒童與牙齒相關副作用的觀察性研究^4,8-12，以下就此篇文獻回顧分別探討doxycycline導致牙齒變色或牙釉質發育不全的發生率與劑量、評估時間點與療程數之間的相關性。

(一) 牙齒著色或牙釉質發育不全的發生率

Stultz等人於2019所發表的文獻回顧裡⁵，收錄的6篇研究中仍有少數使用doxycycline的個案出現牙齒相關的副作用。其中1位個案為早產兒，在未滿60天時使用doxycycline，於1歲時上排門牙出現輕微點狀變色⁸。另外5位病人在使用doxycycline 1年後出現變色現象，而其中只有3位同時併有牙釉質發育不全。作者認為同時併有牙釉質發育不全的牙齒變色可能與doxycycline的使用較有關聯。然而，值得注意的是發生牙齒變色的6位個案皆出現在早期無對照組的觀察性研究中^8,9，因此仍無法做為doxycycline引起牙齒變色的直接證據。

(二) 評估牙齒變色的方法與時機⁵

牙齒變色的評估方法在不同研究中亦不相同。其中4個研究評估者為兒童牙科之牙醫師或是牙科住院醫師，變色的評估方式包括透過病人牙齒照片、直接檢查或是兩者皆進行。評估者用以輔助判斷牙齒變色程度的儀器包含：烏氏光、366nm光或分光光度計。早年的研究⁸大多是分析病人於嬰兒學步期的牙齒變色狀況，此研究對於成年後牙齒變色情形的適用性較低。此外，上文提及的6個牙齒變色的兒童中有4位發生年齡在2歲以下^8,9，而這些個案並未追蹤至成年，因此成牙是否受到影響不得而知。雖然嬰兒時期牙齒出現變色有可能會增加恆齒變色的風險，但無法以乳牙的變色直接推斷恆齒亦會變色，因此一般在8歲後評估牙齒變色情形會是個比較合理的時機以及可做為較可信的指標。有3篇研究^4,10,11評估的時間點皆>8歲，也就是恆齒形成後，其中最早暴露於doxycycline的年齡為0.2歲，研究中皆無使用doxycycline後出現牙齒變色的個案。

(三) Doxycycline使用年齡和劑量對牙齒變色的影響

Stultz等人的回顧中有2篇研究^4,12分析了使用doxycycline時的年齡和牙齒變色的關係，此2篇研究皆有未暴露於doxycycline的對照組，結果並未發現兩者的關聯性。較新的研究也發現，使用年齡不會影響牙齒變色的風險。Doxycycline劑量範圍從1mg/kg/d(早產兒)到10mg/kg/d，治療時間普遍不超過21天(最長有到28天)。有3篇研究收錄了多次療程數的病人^4,9,12，在這些研究中並無觀察到療程次數與牙齒變色發生率的相關性，其中最多的療程數為4次。

伍、 Doxycycline適應症改變

在最新版本的American Academy of Pediatrics (AAP) Red Book (2018~2021)中¹³，修改了doxycycline用在<8歲兒童的警訊。AAP Red Book移除年齡使用限制，只要doxycycline連續使用天數≦21天，可用在各年齡的兒童。Red Book中doxycycline造成兒童牙齒變色的副作用也已經被移除，但在tetracycline的部分則繼續保留。Doxycycline現可用於年紀更小的族群，然而這其中還是包含off-label use。Skin and soft-tissue infections (SSTIs)治療指引中建議doxycycline可用於治療community-acquired methicillin-resistant和methicillin-susceptible Staphylococcus aureus。這樣的治療建議包含了在兒童族群中常見的SSTIs，如：膿皰和蜂窩性組織炎。對於SSTIs常見致病菌，doxycycline的抗菌範圍與sulfamethoxazole-trimethoprim相似，可做為對sulfamethoxazole-trimethoprim過敏的病人的替代治療，治療時間約為5-10天。兒童社區型肺炎治療指引亦建議doxycycline可做為非典型肺炎致病菌，如：Mycoplasma pneumoniae、Chlamydia trachomatis、Chlamydia pneumoniae的治療選擇。一般來說，若懷疑病人的肺炎致病菌為非典型菌種，首先會選擇使用macrolides。然而因近年對macrolides有抗藥性的細菌比例越來越高，因此若有抗藥性的疑慮，或是病人有prolonged QTc的問題，doxycycline也可考慮用在<8歲兒童的社區型肺炎。Doxycycline在非典型肺炎的角色比macrolides多了Staphylococcus aureus的殺菌效果。一般建議社區型肺炎的治療時程不超過10天，屬於短期使用，不需禁用於8歲以下兒童。

陸、 結論

隨著doxycycline的研究越來越多，其在兒童的使用限制亦越來越放寬。AAP最新建議doxycycline使用天數若≦21天，則可用在各年齡的兒童。因為doxycycline和鈣離子的親和力較小，且加上目前證據指出doxycycline不管用在哪個年齡的兒童皆不會增加其牙齒變色和牙釉質發育不良的風險，因此在兒童族群，doxycycline是四環黴素類抗生素中最安全的選擇。

The safety of doxycycline in young children

Yi-Jung Wang¹, Tun-Liang Chen², Dah-Chin Yan³, Tzu-Yu Lin^1
1Department of Pharmacy, Taipei Chang Gung Memorial Hospital of the C.G.M.F.
²Department of Pharmacy Administration, Linkou Chang Gung Memorial Hospital of the C.G.M.F.
³Taipei Pediatrics, Department of Pediatrics, Children’s Medical Center, Chang Gung Memorial Hospital

Abstract

The tetracycline class of antibiotics has been limited in use to children 8 years of age or older for many years because of concerns regarding permanent tooth discoloration and enamel hypoplasia. However, these adverse effects were mainly seen in the first-generation tetracyclines like tetracycline. These warnings were then applied to the second-generation semisynthetic tetracycline-doxycycline because of the"tetracycline class effect". More observational studies have been published in recent years, and these studies have demonstrated that there is no significant correlation between doxycycline use and tooth discoloration and doxycycline may be used safely in pediatric patients <8 years of age. The most recent edition of the American Academy of Pediatrics Red Book stated that doxycycline may be used for up to 21 days regardless of the patient’s age.

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