見微知著─淺談癌症治療生物標記

許育瑋
嘉義基督教醫院藥劑科

摘要

「精準醫療」是將患者的基因、環境與生活型態都一併考量的創新醫療模式，可以提供「個人化」疾病治療時所需要的資源，而精準醫療的成功也改變了我們治療包含癌症等疾病的模式。在腫瘤生成及發展階段，細胞、組織及器官原本的正常功能都會失常，這些失常會導致如基因突變、重組或缺失等異常。而這些與腫瘤生長有關的特殊基因、酵素，或是生長因子受體、訊息傳遞因子等物質，即成為目前癌症治療達到個人化與精準化很重要的「生物標記」。生物標記提供了個人化與精準化治療的契機，除了可以確保藥物作用在最有效的位置，也可以將毒性及併發症降至最低。

關鍵字： 精準醫療、生物標記、癌症治療、Biomarker

壹、前言

「精準醫療」原本只是概念的陳述，西元2015年1月，美國總統歐巴馬提出了「精準醫療啟動(Precision Medicine Initiative)」計畫，當時的一段談話提到：「醫師都知道每個病人都是獨一無二，並總是盡力於給予不同患者最適切的治療。輸血時依據血型進行辨識看似平常，但卻是很重要的發現。然而，如果用我們的基因來決定癌症治療的方式也能像血型這般簡單且標準呢? 如果藥物劑量決定的方式就像量體溫一樣簡單呢?」1，可說是明確點出了精準醫療的方向與目標。藉由精準醫療可以改變現今的醫療與照護模式，將醫療提升至新的紀元。

貳、癌症治療與生物標記

過去多數醫學治療的方式是依據「大量證據」的數據而決定，而這種醫療方式可能產生對一般多數人都非常有效，但卻對少數人無效的情況。「精準醫療」就是將患者的基因、環境與生活型態都一併考量的創新醫療模式，可以提供個人化疾病治療時所需要的資源；在科學發展與醫療研究上做更進一步的提升，提供「個人化」的醫療照護¹。

「生物標記」(Biomarker)在精準醫療中是很重要的概念，廣義而言，生物標記是一種客觀的醫學記號，是生物體在生理或病理上可量測與定量的一種指標；至於「症狀」則是對健康或疾病主觀的描述。世界衛生組織對生物標記的定義為「人體內會影響或可以預測疾病發生率或結果的任何可量測物質、結構或程序」²。換言之，生物標記可以是生化性、化學性或生物物理性之物質，常見的生物標記有核酸、蛋白質、醣類、脂肪或小分子代謝物等³。

依據定義，生物標記是客觀且可量測的醫學記號，必須要有高度的準確性與再現性，也必須具備關聯性、有效性與經濟性的特性。易言之，就是要與臨床問題有可靠且有意義性的連結，並對要判斷的結果能反應出可觀察到的改變。理想的生物標記對疾病有專一性，而且可以透過基本的生化數值了解其與臨床問題的關聯性。不幸的是，目前生物標記仍無法滿足這些標準，絕大多數的生物標記都存在於多種的生理及病理態樣下，這也是為什麼多數生物標記都沒有足夠敏感性與專一性的原因之一^2,3。

癌症治療近幾十年來的發展，同樣也朝著個人化、精準化的方向前進。由於癌症的形成也是一種進化的過程，腫瘤生成及發展階段，細胞、組織及器官原本正常的功能都會失常，這些失常會導致包括如基因突變、重組等基因體的改變。甚至癌細胞還會利用某些分子機制，使其能逃過免疫的檢查而生長。而這些與腫瘤生長有關的特殊基因、酵素，或是生長因子受體、訊息傳遞因子等物質，即成為目前癌症治療達到個人化與精準化很重要的「生物標記」⁴。

參、生物標記的分類與屬性

美國食品藥物管理局將生物標記依其性質分為7個類別(表一)，而生物標記依型態不同可能有一種以上的作用屬性²。舉例而言，雌激素接受體(estrogen receptor, ER)及黃體素接受體(progesterone receptor, PR)及人類表皮生長因子接受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER 2)，即同時具有乳癌「診斷」、「預測」及「預後」型性質的生物標記。

表一 生物標記的種類²

這些不同屬性的生物標記，與現代癌症的診斷、評估、治療與追蹤等階段息息相關，其中治療階段最常使用的就是預測型生物標記。這類標記通常可以反應癌症進程中的特定機轉，用以預測特定藥物介入後的腫瘤反應，例如以BRCA(breast cancer susceptibility gene)基因的突變與否，來預測乳癌或卵巢癌患者對PARP(Poly ADP-ribose polymerase)抑制劑的反應即屬之。然而，預測藥物反應的生物標記有時也可以預測患者的預後。舉例而言，乳癌患者若有HER 2過度表現，代表預後可能較差，但可做為預測trastuzumab藥物反應的生物標記；也就是說，trastuzumab可顯著延長HER 2過度表現的乳癌患者存活率⁴。此外，非小細胞肺癌患者若出現有EGFR(epidermal growth factor receptor)突變，則代表會有較好的預後，同時也可做為EGFR抑制劑的預測型生物標記⁴。再者，預測型生物標記也可以區別對特定治療沒有反應的患者，舉例來說，即便腫瘤細胞上有EGFR的高度表現，但若KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)基因有突變，則會對EGFR抑制劑產生抗藥性，也是另一種預測型生物標記的應用。目前癌症精準化醫療的發展趨勢，即是找出可以作用在特定基因或突變點的藥物，並藉該特定基因與突變點作為生物標記，來篩選對特定藥物會產生不同反應的個別患者，讓治療發揮最大的效益⁴。

肆、癌症治療常見的生物標記

目前癌症治療所應用的生物標記非常廣泛，如表二，將常見癌別之應用狀況簡述如下：

一、非小細胞肺癌

EGFR是表皮生長因子家族的細胞表面受體之一，當其突變而過度表現時會使細胞內包含MAPK(mitogen activated protein kinase)及PI3K/AKT等一連串訊息傳遞因子活化，促進細胞的增殖、分化及存活，目前已知許多固態腫瘤都與EGFR的過度表現有關⁵。約80%以上的非小細胞肺癌患者都有EGFR突變的情況，其中又以女性、不吸菸及亞裔患者的比例較高，而EGFR突變在肺癌型態中又以肺腺癌為多數⁶。

ALK及ROS1則是屬於胰島素受體家族(insulin receptor superfamily)中的一種受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)。當ALK發生突變而異常活化時，會持續活化下游的訊息因子，導致腫瘤生成。非小細胞肺癌患者出現ALK突變的比例約為3~7%，特別容易出現在沒有KRAS及EGFR突變的年輕、不吸菸或輕度吸菸患者上⁷。至於ROS1的功能尚未完全清楚，目前認為與上皮細胞的分化有關；當其過度表現時會造成激酶持續活化，進而活化與細胞生長及增殖有關的訊息路徑。非小細胞肺癌出現ROS1突變的比例約為2%，與年輕即發病及不抽菸的因素有關；此外，ROS1的突變似乎不會與其他突變同時存在⁸。

BRAF是MAPK訊息路徑中RAF家族的一員，當BRAF突變時，會導致MEK/ERK(extracellular regulated protein kinases)的持續活化，促進細胞的分化與生長。肺癌患者出現BRAF突變的比例約1~4%，常見於吸菸或曾吸菸的患者上；BRAF突變約有一半會出現在BRAF V600E位置上；同樣的，BRAF突變似乎也不會與其他突變同時存在。至於KRAS是RAS基因的一員，當KRAS突變而活化時，會導致GTPase功能的增強，會使細胞藉由MAPK及JAK/STAT訊息路徑的作用而持續增殖及生長。約有25%肺腺癌的病人出現有KRAS的突變，且比較容易出現在吸煙的患者上；而此KRAS突變似乎也不會與EGFR或ALK的突變同時存在⁸。單獨或同時作用在上述EGFR、ALK/ROS1或BRAF這些突變點的TKi，目前在臨床上有不錯的療效，而這些標記也成為這些藥物的療效預測指標。

二、大腸直腸癌

約60~80%的大腸直腸癌會有EGFR過度表現的情況，目前認為EGFR的活化與大腸癌的生成有關，當EGFR過度表現時的預後也會較差⁹。而KRAS是EGFR下游的訊息因子，約有40~45%的大腸癌患者會出現KRAS的突變，當KRAS突變時，即便上游的EGFR被阻斷，仍會使此訊息路徑持續異常地活化；換言之，KRAS突變會使腫瘤對EGRF抑制劑的反應不佳，此類患者即不適合以EGFR抑制劑治療。此外，約有10%的大腸直腸癌患者出現有BRAF V600E的突變，也會使預後變得較差¹⁰。進而，EGFR表現狀態與KRAS突變與否，即成為使用EGFR單株抗體藥物的預測型指標。

三、黑色素瘤

絕大多數的黑色素瘤都出現有MAPK過度活化的現象，而MAPK路徑包含了RAS、RAF、MEK及ERK等激酶，目前已知像是NRAS、BRAF、MEK及KIT等基因突變所造成的MAPK路徑不正常活化，都與黑色素瘤的生成有關。黑色素瘤發生BRAF V600 E/K突變的比例約為50~60%，而絕大多數(90%)都出現在V600E的位置上。作用在BRAF或MEK的抑制劑，即成為BRAF V600突變侵襲性皮膚黑色素瘤的治療選擇之一¹¹。

四、卵巢癌

BRCA是人體抑癌基因的一員，具有同源重組DNA修補的功能¹²。除了已知的BRCA1及BRCA2外，其他像是BRIP1、RAD51C、RAD51D似乎也與卵巢癌的生成有關。BRCA突變時會明顯增加卵巢癌及乳癌發生的機率，卵巢癌的終身罹癌風險在一般患者不到1%；但在BRCA1突變者高達35~46%，在BRCA2突變者也有13~23%。然而，BRCA突變的患者(特別是BRCA2)似乎較一般患者有較好的預後，可能是這類患者對以鉑類藥物為基礎的化療敏感性較高所致¹³。

PARP是一種DNA修復酶，負責DNA雙股螺旋中的單股DNA斷裂修復，當PARP受抑制時，細胞仍可以透過BRCA重新進行細胞修補與複製；但若BRCA同時存在有突變，即無法完成細胞複製程序，導致細胞凋亡；因此，PARP抑制劑在BRCA突變所產生的「合成致死(synthetic lethality) 」作用，即成為卵巢癌治療的方式之一¹²。而BRCA突變與否，即成為PARP抑制劑是否能發揮效應的預測型指標。

五、乳癌

ER及PR是侵襲性乳癌很重要的預後因子，當其表現為陽性時的預後通常較佳。ER表現與否常用來決定是否適合接受荷爾蒙療法；此外，整體存活率、無病存活期以及治療失敗時間都跟ER及PR的表現有正向關聯性。ER的表現也與轉移的位置有關，ER陽性似乎比較容易出現骨頭、軟組織或是生殖道的轉移；而ER陰性則比較容易轉移至腦部與肝臟，使得存活率較差¹⁴。此外，約有25~30%的乳癌患者會有HER2的過度表現，這類患者的預後通常較差，特別是沒有接受化療或HER2抑制劑時更為明顯¹⁴。HER2表現情況目前用於評估是否適合接受HER2抑制劑的治療。

當出現有BRCA突變時，會使乳癌終身罹癌風險由一般患者的7%明顯增加至40~75%，其中BRCA1突變的罹癌風險又較BRCA2來得高¹³。此外，相較於一般乳癌患者出現BRCA突變的比例不到6%，三陰性乳癌(ER/PR/HER2皆為陰性)出現BRCA突變的比例則高達20%左右，而且特別容易出現在BRCA1的位置上¹⁵。因此，BRCA的突變與否，也成為前述PARP抑制劑是否能在乳癌患者發揮效應的預測型指標¹²。

表二　癌症治療常見的生物標記與應用藥物

伍、結論

「精準醫療」是現代醫學發展趨勢，在高治療成本的癌症領域更需要精準醫療與生物標記的協助，利用如基因突變或其他因子的獨特態樣來預測風險、療效與預後的模式，提供個人化的治療方式。除了可以篩選最適宜的治療對象，避免不必要的醫療支出，提升藥物的治療效益外，也可以確保藥物作用在最有效的位置，並將毒性及併發症降至最低。期待未來在生物標記的發展能更為精進與成熟，將醫療與健康照護帶入新的紀元。

Introduction of Biomarker in Cancer Therapy

Yu-Wei Hsu
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital

Abstract

An innovative approach that take account of individual differences in patient's genes, environments, and lifestyles are called "Precision Medicine". It gives physicians the resources they need to target the specific treatments to achieve "Personal Health Care", and the great success on precision medicine helping transform the way we treat the diseases including cancer. During the development and progression of cancer, the normal function of cells and tissues are disrupted. These changes induce a result of genomic mutations, rearrangements, amplifications and deletions. These specific gene, enzymes, growth factor receptors, and signal transducers which relate to a variety of oncogenic cellular processes become a "Biomarker" for personal and precise cancer therapy. Biomarker provides the prospect of personal and precise health care, not only ensuring drugs are targeted where they are going to be most effective and least toxic, but reduce the costs and complications of treatment.


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