急性胰臟炎的治療進展
黃佳弘、林慧娟
戴德森醫療財團法人嘉義基督教醫院藥劑科
摘要
急性胰臟炎是胰臟的急性發炎過程，為胃腸道疾病中最常見的住院原因。嚴重的程度範圍很廣，死亡率從輕微急性胰臟炎的1.5%到重度急性胰臟炎的17%都有1。所以在病人入院時就要迅速診斷、判別引起胰臟發炎的病因、評估病人嚴重程度，並且針對不同嚴重度去給予不同層級的治療。
急性胰臟炎的治療中，主要分為下列幾項：靜脈輸液、腸內營養補充、抗生素的使用、藥物治療、侵入性治療，以及預防復發的措施。
關鍵字： Acute pancreatitis、Fluid resuscitation、Enteral nutrition、Endoscopic retrograde cholangiopancreatography(ERCP)、Endoscopic ultrasonography(EUS)
壹、 前言
急性胰臟炎是胰臟急性發炎的過程，為胃腸道疾病中最常見的住院原因。嚴重的程度範圍很廣，死亡率從輕微急性胰臟炎的1.5%到重度急性胰臟炎的17%都有1。所以在病人入院時就要迅速診斷、判別引起胰臟發炎的病因，評估病人嚴重程度，並針對不同嚴重度去進行治療。
1992年亞特蘭大會議制定的Atlanta classification，將急性胰臟炎分類為輕度和重度急性胰臟炎，但是隨著醫療的進展，這個分類方法的缺失越來越多，有些定義也不夠明確2。到了2012年，修訂後的版本Revised Atlanta classification在來自15國的專家共識下產生。當然除了Revised Atlanta classification，2013年美國腸胃病學院(American College of Gastroenterology, ACG)、國際胰臟病學協會(International Association of Pancreatology, IAP)以及2018年美國胃腸病學協會(American Gastroenterological Association, AGA)都有提出指引。
本文將綜觀前面數篇指引，就流行病學、危險因子下手，接著提及診斷方法以及如何快速有效地將病人作嚴重程度的分級，最後針對治療的幾個面向：靜脈輸液、營養補充、抗生素治療、止痛以及數種侵入性治療去作論述。
貳、 流行病學
從許多文獻中顯示，急性胰臟炎住院治療的比例、發生率都在逐年上升1,3,4，而台灣2000年到2009年的健保資料庫也顯示，病人第一次發生急性胰臟炎的機率在100,000位病人中是4到45位，在大部分的城市中，第一次發作的機率每年上升1.3~4%，若是加上了反覆發作的急性胰臟炎，發病的機率會更高5。而可能的原因可能包含患者的病識感增加、診斷技術的改善以及越來越多的人暴露在急性胰臟炎常見的危險因子中(膽結石相關疾病、不健康的飲酒習慣)5。
雖然醫療的進步使得診斷技術改善，但是急性胰臟炎仍然維持著一定的患病率和致死率1。也因為患有嚴重的急性胰臟炎患者比率增加，2009年相比2000年，病人在醫院的花費上升了50%，隨著病人逐年增多，將增加更多醫療資源負擔1。
參、 危險因子
導致急性胰臟炎發生最常見的主因是膽結石/膽囊相關(28~38%)、酒精相關(19~41%)1。除了這兩種常見的原因外，最近的研究在探討新發現的危險因子，像是抽菸、腸躁症以及末期腎病。有研究指出，抽菸是一個獨立的風險因子，正在抽菸的病人相較沒有抽過菸的病人，有較高的急性胰臟炎風險6。患有腸躁症、末期腎病的病人，在第一次急性胰臟炎發病後，罹患急性胰臟癌的風險也相對較高3。
肆、 診斷方法
根據2012年修訂過的亞特蘭大分類，急性胰臟炎的診斷在下列三項條件中至少須滿足兩項。病人來求診時，最主要判斷的依據為腹部疼痛以及血清中脂肪/澱粉酶上升，若是只有腹痛但是血清中的脂肪/澱粉酶數值沒有很高，就需要依靠影像學檢查來幫忙判斷7。
伍、 嚴重度評估
預測病人急性胰臟炎的嚴重程度對於將其分類並受到該有的照護是很重要的。在急性胰臟炎中，約有一半的病人會被預測出有嚴重的胰臟炎，但是這些病人只有大概一半會真的發展成中~重度胰臟炎，也就是說真正約莫75~80%屬於輕度胰臟炎，只要短期的住院治療就可以痊癒；另外的20~25%則是中~重度胰臟炎，需要轉至加護病房去做更密切的照護7。
根據2012修訂過的亞特蘭大分類，急性胰臟炎依據局部或全身性併發症、感染有無、短暫或持續性器官衰竭的不同組合，分成輕度(mild)、中重度(moderate severe)和重度(severe)(表一)。
表一 急性胰臟炎的嚴重度分類(輕、中、重)7
也有一些學者將急性胰臟炎依照局部/全身性併發症分成輕度(mild)、中度(moderate)、重度(severe)以及危急(critical)(表二)。
表二 急性胰臟炎的嚴重度分類(輕、中、重、危急)8
陸、 治療
一、 靜脈輸液
急性胰臟炎前期會因為胰臟以及周邊組織受到破壞，使得血液由血管大量流失至組織間隙，又稱作第三空間(third-space)，因此血管內血量不足，造成器官灌流低下。所以在前期的24小時內，使用目標導向療法，根據血容比(Hematocrit, Hct)以及血中尿素氮(BUN)去決定給予輸液量之多寡，當輸液量達到目標值就可以減少3。而輸液的選擇在一個樣本數為40位病人的RCT中顯示，Lactate ringers相較Normal saline可以減少全身性發炎症候群(Systemetic inflammatory response syndrome, SIRS)，而羥乙基澱粉(Hydroxyethyl starch, HES)因為沒有證據顯示在胰臟炎患者上有效果，更有可能增加死亡率，所以不建議使用7。
二、 營養補充
過去觀念中，急性胰臟炎患者暫停進食是為了讓消化道器官休息，減少胰臟的負擔，但若是禁食太久可能會造成腸道蠕動紊亂、細菌過度生長、腸道通透性增加，最後導致細菌從腸道轉移至胰臟造成感染。及早給予腸道營養(enteral nutrition)，不僅可以提供充足的熱量攝取，還可以維持腸道蠕動、減少細菌過度生長。文獻指出，與常規的靜脈營養相比，維持腸道營養之患者，其感染率、器官衰竭、死亡率都較低7。
三、 抗生素
急性胰臟炎的併發症中，前期是因為多重器官衰竭，後期則是因為腸道細菌轉移至胰臟，引起的感染性胰臟炎或是胰臟周圍壞死7。目前的文獻以及試驗中都不建議使用預防性抗生素，因為預防給予抗生素對降低死亡率以及感染的發生率是沒有顯著差異的2。病原體大多透過不完整的腸道黏膜轉移至胰臟的格蘭氏陰性腸道菌群，像是大腸桿菌、變形桿菌等，而當我們免疫機制受損時，有些在胃腸道的格蘭氏陽性菌像是金黃葡萄球菌、腸球菌，甚至是黴菌等，也會轉移至胰臟中造成感染2。
在抗生素的選擇上可以選擇Acylureidopenicillin類、第三代Cephalosporin、Metronidazole以及Carbapenem類藥物，Piperacillin/Tazobactam對於格蘭氏陽性菌以及厭氧菌都有效，而Metronidazole是專門對付厭氧菌，Imipenem以及Meropenem則是因為Carbapenem-Resistant Klebsiella Pneumoniae的存在，所以只應使用在病情嚴重的病人上。
四、 藥物治療
(一) 止痛藥物
患者在前期會有劇烈的疼痛，應給予止痛藥物。為了避免急性腎損傷，不會去使用NSAID，常用藥物為鴉片類藥物像是morphine和fentanyl，當病人疼痛時再施打或是給予病人PCA(patient controlled analgesia)2。
(二) 蛋白酶抑制劑
Ulinastatin為一種尿液蛋白酶抑制劑(urinary trypsin inhibitor, UTI)，是從人類尿液中分離出來的醣蛋白，對胰蛋白酶(trypsin)以及胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin)有抑制作用，且可以抑制TNF-α以及IL-6等促發炎細胞激素的生成，在中國、日本和印度等國用於急性胰臟炎的治療9。
Gabexate為絲氨酸蛋白酶抑制劑(serine protease inhibitor)，可以透過抑制凝血酶、胰蛋白酶、胰激肽釋放酶等酵素來防止胰臟被自己分泌的酵素消化。儘管使用Gabexate對於病人的死亡率和住院時間都沒有顯著影響，但這些研究都有一些限制，或是都限於小型研究，這部分需要更多的研究去進一步了解9,10。
(三) 體抑素
Somatostatin是一種有效的胰臟分泌抑制劑，可以抑制總膽管括約肌(Sphincter of Oddi)的活性，可以顯著降低總膽管括約肌的基底壓力、保護胃腸道黏膜細胞、減少胰臟腺泡細胞(acinar cell)周圍的肌纖維母細胞，由TNF-α誘導產生IL-6，但不能降低併發症發生的機率，因此建議與其他藥物一同並用9。
五、侵入性治療
(一) 內視鏡逆行性膽胰管攝影術(ERCP)
膽囊造成的急性胰臟炎占了所有急性胰臟炎的3~4成，文獻建議僅有膽囊造成之急性胰臟炎合併膽管炎才在發病內24小時進行緊急的ERCP，其餘沒有膽管炎的病人則不建議進行緊急ERCP，只要給予支持性療法即可3。若要給予ERCP，則是建議在診斷出來24小時後(為了讓結石有機會自發性排出)，48小時前進行(為了縮短膽道阻塞時間)3，並且在ERCP前給予NSAID(diclofenac或indomethacin)塞劑以預防術後急性胰臟炎3,11。
(二) 膽囊切除術
有別於過往建議在急性胰臟炎發作該次的住院出院幾周後再進行膽囊切除術，較新的指引以及文獻指出，輕度急性胰臟炎的病人，建議在該次住院期間就進行膽囊切除術，可以降低膽結石相關併發症、復發性胰臟炎以及因膽道併發症而再入院的次數，但是對6個月內的死亡率沒有顯著影響3,12。而中至重度急性胰臟炎合併胰周液體累積的病人則是建議直到發炎、體液累積緩解或穩定6週後再進行膽囊切除術，可以降低發病率、感染以及死亡率3,12。
六、預防復發
約有17~22%的病人在急性胰臟炎康復後會有反覆性的胰臟炎，而8~16%的病人會發展出慢性胰臟炎7。為了減少病人的復發，通常從解決疾病的根本原因開始。酒精性胰臟炎的病人因為持續飲酒，會增加復發的風險，所以建議戒酒；抽菸也是另一個常被忽略的危險因子，會導致反覆性胰臟炎、慢性胰臟炎，所以建議戒菸。有研究顯示，對酒精性急性胰臟炎康復的病人實施反覆的戒酒門診干預，相較住院時的單次衛教干預可以減少胰臟炎的復發7。
柒、 結論
雖然現今醫學進步，但急性胰臟炎仍然是一種死亡率非常高的疾病。只要在生活中避免去接觸危險因子(菸、酒)，並在症狀發生時(上腹極度疼痛)，立即前往醫院就醫，快速評估嚴重程度去給予不同的治療，可以降低發病率及死亡率。隨著指引的更新、臨床試驗的進行，有些過去視為圭臬的準則被改變，相信隨著我們對於疾病的認知日益增長，可以為病人帶來更有品質且預後更佳的治療照護。
New Advances in the Treatment of Acute Pancreatitis
Chia-Hung Huang, Hui-Chuan Lin
Department of Pharmacy, Ditmanson Medical
Foundation Chia-Yi Christian Hospital
Abstract
Acute pancreatitis, the most common cause of hospitalization in gastrointestinal disease, with mortality rates ranging from1.5% to 17%, is still a very serious disease nowadays.
Since Atlanta classification was established in 1992, during the past decades, with the advancement of medical treatment, numerous of guidelines and suggestions have been discussed and published.
This article will give an overview of guidelines in recent years, starts with epidemiology and risk factors, then mentions diagnostic methods and severity classification, and finally discusses several aspects of treatment.
參考資料：
1. Chatila AT, Bilal M, Guturu P. Evaluation and management of acute pancreatitis. World J Clin Cases. 2019;7(9):1006-1020
2. Leppäniemi A, Tolonen M, Tarasconi A, et al. 2019 WSES guidelines for the management of severe acute pancreatitis. World J Emerg Surg. 2019;14:27
3. Mandalia A, Wamsteker EJ, DiMagno MJ. Recent advances in understanding and managing acute pancreatitis. F1000Res. 2018;7:F1000 Faculty Rev-959
4. Goodchild G, Chouhan M, Johnson GJ. Practical guide to the management of acute pancreatitis. Frontline Gastroenterol. 2019;10(3):292-299
5. Shen HN, Lu CL, Li CY. Epidemiology of first-attack acute pancreatitis in Taiwan from 2000 through 2009: a nationwide population-based study. Pancreas. 2012;41(5):696-702
6. Majumder S, Gierisch JM, Bastian LA. The association of smoking and acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis. Pancreas. 2015;44(4):540-546
7. van Dijk SM, Hallensleben NDL, van Santvoort HC, et al. Acute pancreatitis: recent advances through randomised trials. Gut. 2017;66(11):2024-2032
8. Petrov MS, Windsor JA. Classification of the severity of acute pancreatitis: how many categories make sense?. Am J Gastroenterol. 2010;105(1):74-76
9. Wang G, Liu Y, Zhou SF, et al. Effect of Somatostatin, Ulinastatin and Gabexate on the Treatment of Severe Acute Pancreatitis. Am J Med Sci. 2016;351(5):506-512
10. 潘之瑩、李嘉龍、吳啟華：急性胰臟炎的診斷與治療之最新進展。內科學誌 2013;24:162-180
11. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, et al. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreatitis. Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1400-1416
12. Crockett SD, Wani S, Gardner TB, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on Initial Management of Acute Pancreatitis. Gastroenterology. 2018;154(4):1096-1101
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